|
Расширенный поиск
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 08.08.2018 № 512н214. Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или идентифицирующие помещения, должны быть четкими, однозначными, установленной внутренней документацией формы. В дополнение к информации на этикетках для маркировки статуса (например, "Карантин", "В ремонте", "Выведено из обращения") рекомендуется использовать цветовую кодировку. 215. В соответствии с технологическим регламентом производства БМКП, технологической инструкцией по производству БМКП и методиками испытаний с целью проверки качества производимого БМКП при осуществлении технологического процесса может проводиться внутрипроцессный контроль. Проведение внутрипроцессоного контроля, в том числе получение образца для его проведения, не должно изменять БМКП или приводить к его контаминации. 216. Не допускаются отклонения от установленных процедур или незапланированные изменения в процессе реализации технологического процесса или его этапов (операций). В случае если произошло отклонение, то оно должно быть задокументировано с привлечением подразделения обеспечения качества и подразделения контроля качества. Незапланированное изменение должно быть оформлено документально с доведением информации об отклонении до подразделения обеспечения качества и подразделения контроля качества. Изменения в технологическом процессе или смежной с ним деятельности (процессах), которые оказывают влияние на технологический процесс или на качество БМКП, а также отклонения от технологического регламента производства, технологических инструкций по производству БМКП, процедур и методик испытаний в ходе внутрипроцессного контроля должны осуществляться в соответствии с требованиями внутренней документации по контролю за изменениями и управлению отклонениями. 217. Специальные требования в отношении производства БМКП, предназначенных для клинических исследований, содержатся в главе XVII Правил. 218. Организацией должна быть проведена оценка риска перекрестной контаминации, возникающей в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, аэрозолей, генетического материала, микроорганизмов или живых клеток от других материалов и продуктов производства в процессе их обработки, с одежды и тела операторов. Риск контаминации аутологичных и комбинированных БМКП компонентами БМКП, полученными от других доноров, и риск контаминации неинфицированных аутологичных БМКП компонентами инфицированных БМКП оцениваются отдельно. 219. Предотвращение перекрестной контаминации обеспечивается внедрением технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации. 220. Организация для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимых продуктов должна использовать процесс управления рисками для обеспечения качества БМКП, учитывающий планировку и назначение помещений и оборудования, порядок передвижения персонала и материалов, микробиологический контроль, особенности продуктов производства, характеристики технологического процесса, эффективность процессов очистки и аналитические параметры определения контаминантов. В процессе управления рисками для обеспечения качества БМКП должны быть определены помещения и оборудование, необходимые для производства конкретного БМКП или группы схожих по технологии производства БМКП. 221. В рамках процесса управления рисками для обеспечения качества БМКП в организации должен быть разработан перечень технических и организационных мер по контролю рисков перекрестной контаминации. 222. Технические меры по контролю рисков перекрестной контаминации включают: а) организацию выделенных производств (помещений и оборудования); б) организацию автономных производственных площадей, имеющих отдельное технологическое оборудование и отдельные, в том числе автономные, системы вентиляции и кондиционирования воздуха, изоляцию отдельных инженерных систем, используемых в различных зонах; в) особенности технологического процесса, помещений и оборудования, позволяющие свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе их эксплуатации, технического обслуживания и очистки; г) использование закрытых систем для обработки и передачи материала и продуктов производства; д) использование изоляторных устройств; е) использование одноразовых материалов; ж) использование воздушных шлюзов и перепадов давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенного помещения (рабочей зоны); з) сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха; и) использование систем автоматической очистки с валидированной результативностью. 223. Организационные меры по контролю рисков перекрестной контаминации включают: а) выделение производства или автономных производственных площадей на основе производственных периодов (выделение с разделением во времени) с их последующей очисткой в соответствии с валидированными процедурами очистки; б) хранение специальной защитной одежды внутри рабочих зон, в которых производятся БМКП с высоким риском перекрестной контаминации; в) верификацию очистки после производства каждого вида БМКП; г) специальные меры по обращению с отходами производства БМКП, загрязненными промывными водами и загрязненной одеждой; д) разработку процессов очистки для помещений и оборудования, которые не несут риска перекрестной контаминации; е) разработку форм записей (протоколов), заполняемых при проведении очистки, для контроля соответствия выполненных процедур утвержденному руководителем организации порядку проведения очистки и маркирования оборудования и производственных зон этикетками с информацией о статусе очистки; ж) использование общих рабочих зон очистки по принципу производственных периодов с разделением по времени; з) надзор за соответствием действий персонала требованиям Правил. 224. Упаковка БМКП должна обеспечивать сохранение его качества в течение всего срока годности при соблюдении условий хранения, что должно быть подтверждено исследованиями стабильности БМКП. 225. Упаковка нефасованного БМКП в первичную упаковку должна осуществляться с использованием стерильных упаковочных материалов в стерильных условиях в изолированных рабочих зонах или изоляторных устройствах с соответствующим классом чистоты воздуха. 226. При разработке инструкций по упаковке БМКП необходимо предусматривать проведение процедур, сводящих к минимуму риск перекрестной контаминации или случайной подмены. Упаковка аутологичных и комбинированных БМКП, содержащих клеточные линии различных доноров, должна быть разделена физически или по времени. 227. Перед началом операции по упаковке необходимо проверить статус очистки упаковочного места и сопряженных рабочих зон, изоляторных устройств, упаковочного оборудования и удостовериться в отсутствии в них использовавшихся ранее нефасованных БМКП, материалов для производства БМКП или документов, если они не требуются для выполнения запланированной операции. Уборку и очистку упаковочного места необходимо проводить согласно процедуре, установленной во внутренней документации. 228. Наименование и номер серии (внутренний код) упаковываемого нефасованного БМКП должны быть указаны на каждом упаковочном месте. 229. При поступлении нефасованного БМКП и упаковочных материалов на место упаковки следует проверять их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке БМКП. 230. При упаковке нефасованного БМКП на линии следует контролировать: а) общий внешний вид упаковок, в том числе отсутствие контаминантов первичной упаковки, таких как осколки стекла и (или) пластика и металлические частицы; б) комплектность упаковок; в) использование надлежащего вида нефасованного БМКП и упаковочных материалов; г) правильность нанесения маркировки; д) правильность работы контрольных устройств упаковочного оборудования. 231. Не допускается возврат образцов БМКП или материалов, взятых с упаковочной линии, на упаковочную линию. 232. При выявлении расхождения, установленного во время составления баланса между количеством упаковываемого нефасованного БМКП, упаковочного материала и числом произведенных единиц упаковок БМКП, организации следует провести рассмотрение и установить причину этого расхождения до выпуска серии БМКП. 233. После завершения операций по упаковке оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии БМКП должны быть уничтожены с документальным оформлением факта их уничтожения. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов должен производиться в соответствии с процедурой, определяемой внутренней документацией. 234. Маркировку серии БМКП следует осуществлять сразу после упаковки БМКП. При отложенной по времени маркировке серии БМКП после упаковки БМКП следует принять меры, предотвращающие ошибочную маркировку. 235. В организации должен быть организован контроль правильности осуществления маркировки (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемой как отдельная технологическая операция или в процессе упаковки, порядок осуществления которого должен определяться внутренней документацией. 236. Для маркировки серии БМКП следует использовать этикетки в рулоне. Использование разрезанных этикеток допускается при невозможности или нецелесообразности использования этикеток в рулоне. 237. В организации должны проводиться проверки функционирования электронных устройств считывания кода, счетчиков этикеток. 238. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть четкой и устойчивой к выцветанию и стиранию в условиях хранения продуктов производства. 239. На первичной и вторичной упаковках на русском языке должны быть указаны сведения, предусмотренные статьей 36 Федерального закона № 180-ФЗ. 240. В случае использования низких температур хранения (минус 20°С и ниже) должна использоваться маркировка, устойчивая к указанным температурам. XI. Контроль качества БМКП, материалов, используемых для производства БМКП 241. Основными задачами при организации контроля качества БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП и материалов для производства БМКП, являются: а) осуществление отбора проб материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП лицам, уполномоченными руководителем организации, в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией; б) проведение испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП лицам, уполномоченными руководителем организации, в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией; в) проведение валидации методов испытаний в соответствии с главой XII Правил; г) проведение исследования стабильности для образцов биологического материала, промежуточных продуктов производства БМКП и БМКП; д) составление записей (протоколов), документально подтверждающих проведение мероприятий по отбору, испытаниям и контролю проб; е) оценка записей (протоколов), оформленных по результатам контрольных испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП, включая нефасованный БМКП, на предмет их соответствия требованиям спецификаций, нормативной документации (для БМКП), требованиям внутренней документации, а также оценку отклонений от них; ж) проведение в организации рассмотрения причин выявленных несоответствий при обнаружении несоответствий результатов испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП требованиям спецификаций и (или) нормативной документации на БМКП. 242. В структуру подразделения контроля качества должны входить одна или несколько контрольно-аналитических лабораторий. 243. Подразделение контроля качества должно обеспечивать: а) организацию контроля качества промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП; б) разработку и проведение мероприятий по повышению качества БМКП; в) осуществление входного контроля и оценки соответствия качества материалов для производства БМКП установленным спецификациям; г) осуществление межоперационного контроля на всех стадиях технологического процесса, контроля качества и комплектности БМКП; д) разработку и внедрение внутренней документации, необходимой для функционирования подразделения контроля качества, способов и методов контроля качества, в том числе предусматривающих автоматизацию и механизацию контрольных операций, проведение неразрушающего контроля, а также в сфере производства и обеспечения качества БМКП; е) определение критических показателей параметров и их оптимальных норм, а также по выбору средств их измерения; ж) контроль за соблюдением условий среды помещений; з) подготовку подразделений организации к аттестации; и) проведение подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП; к) контроль за испытаниями, переданными на аутсорсинг; л) подготовку претензий при нарушениях поставщиками требований к качеству поставок материалов для производства БМКП; м) определение причин несоответствия свойств, характеристик и параметров объектов, систем, процессов и условий их осуществления требованиям внутренней документации (далее - нарушение качества), нарушения технологии производства, ухудшения качества работ и выпуска брака, а также разработку корректирующих и предупреждающих действий по уменьшению и (или) устранению выявленных несоответствий и нарушений; н) документальное оформление результатов контрольных операций, ведение учета показателей качества продуктов производства, брака и его причин, составление отчетности о качестве производимых серий БМКП; о) участие в процессах улучшения качества производства и продуктов производства БМКП. 244. На подразделение контроля качества могут быть возложены иные обязанности, в том числе валидация методов контрольных испытаний, участие в оценке предлагаемых изменений в оборудование, системы, процессы, рассмотрении отклонений, претензий в отношении качества и отзыве выпущенных серий БМКП из обращения. 245. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в складские и производственные зоны для отбора проб и проведения мониторинга. 246. Требования к контролю качества БМКП, предназначенных для клинических исследований, изложены в главе XVII Правил. 247. Для БМКП со сроком годности до 15 суток, для которых требуется осуществление выпуска серии БМКП до окончания проведения контрольных испытаний данной серии БМКП, должны применяться контрольные испытания, позволяющие проводить предварительное подтверждение соответствия серий таких БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии таких БМКП проводится в два этапа: а) оценка уполномоченными лицами организации записей, относящихся к процессу производства серии БМКП, и результатов мониторинга среды помещений, условий производства, отклонений от установленных процедур и контрольных результатов для первичного выпуска серии БМКП; б) оценка уполномоченным лицом организации результатов окончательных контрольных испытаний для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП. 248. Поставка серии БМКП, для которых требуется осуществление выпуска серии БМКП до окончания проведения контрольных испытаний, в сторонние организации должна осуществляться с приложением результатов предварительного контроля качества БМКП. Результаты окончательного контроля качества БМКП должны быть направлены в адрес организаций, в которые была осуществлена поставка БМКП этой серии, в течение 1 рабочего дня после оценки уполномоченным лицом организации результатов окончательных контрольных испытаний для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП. 249. В случае если допускается хранение промежуточных продуктов производства БМКП, должно быть проведено испытание их стабильности. 250. Подразделение контроля качества должно иметь доступ к следующей документации: а) записям (протоколам) регистрации и исследования контрольных образцов; б) записям результатов проведенных калибровок и квалификаций измерительных приборов; в) результатам подтверждения соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, документам, подтверждающими качество материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП; г) данным мониторинга среды помещений (воздух, вода, другие технологические среды); д) записями (протоколами) по валидации методик контрольных испытаний. 251. В организации должно быть обеспечено хранение документации по контролю качества каждой серии БМКП в соответствии с требованиями к хранению документации по производству и упаковке серии БМКП, установленными Правилами. 252. Отбор образцов стерильных материалов для производства БМКП, стерильных промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП должен осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях с соответствующим классом чистоты воздуха. 253. Отбор образцов должен осуществляться в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией и предусматривающим включение в документы по итогам отбора образцов сведений о лицах, уполномоченных руководителем организации осуществлять отбор проб, об используемых методах и оборудовании, о количествах проб, которые отобраны. 254. Порядок отбора образцов должен определять: а) метод отбора образцов; б) используемое оборудование; в) количество образца, которое должно быть отобрано; г) инструкции по подготовке образца к анализу; д) тип контейнера, используемого для хранения образца; е) маркировку контейнеров с отобранными образцами; ж) меры предосторожности при отборе образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП; з) условия хранения образцов; и) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора образцов. 255. Перечень отбираемых образцов в ходе цикла производства БМКП определяется организацией с учетом принципов управления рисками для обеспечения качества БМКП. 256. Контейнеры с образцами должны быть маркированы с указанием содержимого (наименование и код), количества (объема, массы или площади) образца, названием методики испытания образца, даты отбора проб. Работа с образцами должна проводиться с обеспечением минимизации рисков их случайной подмены и негативного воздействия среды помещений на образцы. 257. Записи (протоколы) отбора образцов следует хранить один год после истечения срока годности серии БМКП, но не менее трех лет со дня их оформления. 258. Для проведения контрольных испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП могут привлекаться контрольно-аналитические лаборатории других организаций при условии осуществления контрольных испытаний в соответствии с требованиями Правил. 259. В случае проведения контрольного испытания в контрольно-аналитической лаборатории другой организации организация осуществляет передачу методики испытания в эту организацию. 260. Передаваемая методика испытания должна пройти валидацию в соответствии с главой XII Правил. 261. Передача методики испытаний от организации в контрольно-аналитическую лабораторию другой организации должна оформляться протоколом. 262. Полученные результаты контрольных испытаний образцов должны быть оформлены документально в виде записей (протоколов). 263. Записи (протоколы) результатов контрольных испытаний должны содержать: а) наименование и коды анализируемых материалов, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП; б) номер серии, наименование производителя БМКП и (или) его поставщика; в) ссылки на спецификации на материалы, промежуточные продукты производства БМКП, БМКП и методики их контрольных испытаний; г) перечень использованного оборудования и лабораторных материалов; д) результаты контрольных испытаний, включая расчеты; е) сроки годности использованных лабораторных материалов; ж) даты проведения контрольных испытаний; з) фамилии и инициалы лиц, выполнивших контрольные испытания; и) фамилии и инициалы лиц, проверивших расчеты; к) заключение о соответствии или несоответствии анализируемых материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП спецификациям, дату и подпись лица, утвердившего протокол. 264. Лабораторные материалы, используемые для проведения контрольных испытаний (реактивы, мерная посуда, титрованные растворы, стандартные образцы, питательные среды), должны соответствовать требованиям, содержащимся в методике испытания. Приготовление реактивов, титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред должно осуществляться в соответствии с методами, описанными в методике испытания. 265. Допускается при проведении контрольных испытаний использование веществ, посредством сравнения с которыми осуществляется контроль качества и которые применяются для калибровки стандартных образцов производителя лекарственных средств, используемых для контроля качества и иных целей при обращении лекарственных средств (далее - стандартные образцы).<10> 266. В качестве стандартных образцов должны использоваться фармакопейные стандартные образцы (при их наличии). В случае отсутствия фармакопейных стандартных образцов лекарственных средств в организации могут быть разработаны, аттестованы<11> и использоваться стандартные образцы организации. 267. Лабораторные материалы для проведения контрольных испытаний (реактивы, их растворы, стандартные образцы и питательные среды) должны быть маркированы с указанием даты приготовления, даты вскрытия с проставлением подписи лица, проводящего контрольные испытания. На этикетках должны быть указаны сроки годности или хранения, а также условия хранения. Для титрованных растворов реагентов необходимо указывать дату последнего установления титра. 268. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с инструкциями производителя питательной среды. Пригодность питательных сред должна проверяться организацией перед их использованием. 269. Испытания микробиологических образцов должны осуществляться в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха. Для заведомо контаминированных образцов испытания должны проводиться только в изолированных рабочих зонах. 270. Испытания на стерильность образцов должны осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха. 271. Использованные микробиологические среды должны быть подвергнуты деконтаминации и утилизации в соответствии с требованиями внутренней документации. 272. Содержание, контроль и использование лабораторных животных для контроля материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП осуществляются в соответствии с требованиями, установленными Правилами надлежащей лабораторной практики, утвержденными приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики"<12> (далее - Правила надлежащей лабораторной практики). _______________ <10> Статья 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, № 16, ст. 1815; № 42, ст. 5293; № 49, ст. 6409; 2013, № 27, ст. 3477; № 48, ст. 6165; 2014, № 43, ст. 5797; № 52, ст. 7540; 2015, № 29, ст. 4367; 2016, № 1, ст. 9; 2018, № 1, ст. 9). <11> "ГОСТ ISO Guide 35-2015. Межгосударственный стандарт. Стандартные образцы. Общие и статистические принципы сертификации (аттестации), введенный в действие приказом Госстандарта от 09.12.2015 № 2120-ст (опубликован М.: Стандартинформ, 2016). <12> Зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 15 августа 2016 г., регистрационный № 43232. 273. Срок хранения БМКП и срок хранения БМКП после вскрытия транспортировочного контейнера и (или) первичной упаковки определяются по результатам оценки стабильности БМКП. 274. Испытания стабильности БМКП должны проводиться в соответствии с разработанным в организации планом испытаний стабильности БМКП, утвержденным руководителем организации. 275. План испытания стабильности БМКП должен содержать: а) количество исследуемых серий БМКП; б) описание условий хранения серий БМКП; в) описание и (или) указание на физические, химические, микробиологические и биологические методики испытаний; г) критерии приемлемости результатов испытаний; д) описание первичной упаковки БМКП; е) периодичность проведения испытаний. 276. План испытания стабильности БМКП должен предусматривать исследование стабильности не менее одной серии БМКП в каждой производимой расфасовке и в каждом виде первичной упаковки БМКП. 277. Результаты испытания стабильности БМКП, полученные после его государственной регистрации и отличающиеся от полученных ранее результатов испытания стабильности, должны быть рассмотрены. Результаты испытания стабильности БМКП, не соответствующие спецификации на БМКП, или выявленная в ходе испытания стабильности БМКП после его государственной регистрации тенденция к уменьшению срока годности БМКП должны рассматриваться как информация, влияющая на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП, с рассмотрением соответствующих рисков<13>. Результаты испытания стабильности БМКП должны быть оформлены документально. ________________ <13> Приказ Росздравнадзора от 02.08.2018 № 5071 "Об утверждении Порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов" (зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 15.08.2018, регистрационный № 51900). XII. Квалификация, валидация и верификация 278. В организации должны осуществляться квалификация, валидация и верификация оборудования, систем и процессов, связанных с производством БМКП (далее - оборудование, системы, процессы), а также валидация процессов, обеспечивающих осуществление производства БМКП. Изменения оборудования, систем и процессов должны оформляться документально с проведением оценки их влияния на статус валидации (квалификации) и на качество БМКП. 279. Решения об объемах валидации и квалификации оборудования, систем и процессов должны основываться на оценке рисков для обеспечения качества БМКП. Результаты проведенных оценок рисков для обеспечения качества БМКП должны быть оформлены документально. 280. В организации должно осуществляться планирование квалификационных и валидационных мероприятий с разработкой валидационных и квалификационных программ организации, определенных в валидационном плане. 281. Валидационный план должен содержать: а) описание основных принципов валидации и квалификации; б) обязанности персонала, задействованного в составлении и выполнении валидационной программы; в) описание выполненных работ по валидации и квалификации, включающее обзор систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации и квалификации; г) сведения о планировании и разработке графика валидационных и квалификационных работ; д) описание порядка осуществления контроля за внесением изменений в оборудование, системы и процессы; е) обоснование установления критериев приемлемости в ходе валидационных и квалификационных работ; ж) описание мероприятий по подготовке (переподготовке), инструктажу персонала, осуществляющего проведение квалификации и валидации; з) перечень форм протоколов (записей) и отчетов по квалификации и валидации, установленных внутренней документацией; и) требования к периодичности проведения верификации. 282. Валидационные мероприятия должны проводиться персоналом в соответствии с его должностными обязанностями с соблюдением валидационных процедур, установленных внутренней документацией. 283. По результатам квалификации (валидации) персонал, осуществляющий эти работы, должен формировать отчет в порядке, установленном внутренней документацией. 284. На различные этапы производства БМКП могут разрабатываться отдельные валидационные планы. 285. При планировании валидационных мероприятий должен использоваться принцип управления рисками для обеспечения качества БМКП с повторной оценкой рисков для обеспечения качества БМКП, проводимой после внесения изменений в оборудование, системы и (или) процессы. 286. В случае представления валидационных (квалификационных) протоколов другой организацией руководитель подразделения обеспечения контроля качества должен проверить их соответствие разработанным в организации валидационным (квалификационным) процедурам. 287. При наличии в валидационных (квалификационных) программах нескольких этапов проведения валидации (квалификации) выпуск на следующий этап валидации (квалификации) должен осуществляться лицами, уполномоченными руководителем организации, утверждающими валидационный (квалификационный) отчет. Выпуск на следующий этап валидации (квалификации) в случае наличия отклонений в представленных отчетах о проведении мероприятий по валидации (квалификации) осуществляется при условии наличия документально оформленной оценки отсутствия существенного влияния таких критериев и (или) отклонений на последующие процессы валидации (квалификации). 288. Квалификационные и валидационные требования к вводимым оборудованию и системам должны определяться с учетом их критических параметров и минимизации рисков для обеспечения качества БМКП. 289. После монтажа систем и оборудования должна проводиться их квалификация, включающая: а) квалификацию монтажа оборудования, трубопроводов, инженерного и контрольно-измерительного оборудования и подтверждение соответствия смонтированных систем и оборудования чертежам и спецификациям на них; б) проверку инструкций поставщика систем и оборудования и требований по их обслуживанию; в) калибровку контрольно-измерительного оборудования. 290. После квалификации монтажа систем и оборудования должна быть проведена квалификация их функционирования, включающая проведение испытаний по подтверждению границ рабочих диапазонов, выход за которые определяет наибольшую вероятность получения БМКП ненадлежащего качества. 291. По итогам проведения квалификации функционирования систем и оборудования может быть проведена доработка планов по обслуживанию систем и оборудования, стандартных операционных процедур и процедур очистки. 292. После проведения квалификации функционирования должна быть проведена квалификация эксплуатации. Допускается проведение квалификации эксплуатации с квалификацией функционирования или валидацией процесса производства БМКП. 293. Квалификация эксплуатации должна включать испытания с использованием материалов для производства БМКП и проводиться во всем рабочем диапазоне процессов производства БМКП. 294. Валидация процессов производства БМКП должна проводиться для подтверждения осуществления процессов производства БМКП в пределах рабочих диапазонов, позволяющих получать БМКП надлежащего качества. 295. При валидации процесса производства БМКП количество произведенных серий БМКП должно определяться с учетом ранее проведенных валидаций процессов производства этого БМКП. 296. По результатам валидации процесса производства БМКП должно быть установлено соответствие характеристик и параметров технологического процесса производства БМКП, необходимых для обеспечения производства БМКП надлежащего качества (далее - критические характеристики и параметры технологического процесса). Порядок определения критических характеристик и параметров технологического процесса производства БМКП должен быть определен внутренней документацией с учетом результатов оценки рисков для обеспечения качества БМКП. 297. Серии БМКП, произведенные с целью валидации процесса производства БМКП, должны состоять из того же количества БМКП, что и планируемые к производству серии БМКП. Системы и оборудование, используемые для валидации процесса производства БМКП, должны быть квалифицированы и используемые аналитические методики должны быть валидированы. 298. Выпуск произведенных валидационных серий БМКП осуществляется по решению уполномоченного лица организации в случае соответствия производства Правилам и соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, или спецификации на БМКП и требованиям нормативной документации на БМКП в случае производства незарегистрированного БМКП. 299. Запуск производства БМКП может быть осуществлен до завершения валидационной программы. Решение о запуске производства до завершения валидационной программы должно быть оформлено документально, основываться на оценке соотношения риска к пользе от применения БМКП и утверждено руководителем организации по представлению уполномоченного лица организации. 300. Валидация процесса производства БМКП осуществляется на основе последовательного производства нескольких серий БМКП. Для валидации процесса производства БМКП должно быть произведено не менее трех последовательных серий БМКП. Данные по валидации могут дополняться данными, полученными при производстве последующих серий БМКП. 301. Протокол валидации процесса производства БМКП должен включать: а) краткое описание процесса производства БМКП; б) краткий обзор показателей качества БМКП и критических характеристик и параметров технологического процесса; в) перечень используемого оборудования и систем (включая контрольно-измерительное оборудование); г) перечень мониторирующего и записывающего оборудования и сведения о его калибровке; д) перечень аналитических методик и сведения об их валидации; е) план отбора образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП; ж) порядок регистрации и оценки результатов анализа образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов БМКП и БМКП; з) обязанности персонала, проводящего валидацию процесса производства БМКП; и) сроки проведения валидации процесса производства БМКП. 302. Во внутренней документации должен быть определен порядок верификации процессов, включающий процедуры контроля характеристик поступающих материалов для производства БМКП, перечни показателей качества БМКП и критических характеристик и параметров технологического процесса для обеспечения производства БМКП надлежащего качества, а также количество серий БМКП, необходимое для подтверждения производства БМКП надлежащего качества. Подразделение обеспечения качества должно проводить оценку процедуры контроля характеристик поступающих материалов для производства БМКП и критических характеристик и параметров технологического процесса. 303. Частота и объемы верификации процесса производства БМКП должны быть определены во внутренней документации. В организации должно быть обеспечено проведение обзоров верификации с внесением, при необходимости, изменений в процесс производства БМКП. 304. При валидации транспортировки должны быть определены маршруты транспортировки с учетом оценки рисков влияния в процессе транспортировки температурных условий, влажности, вибрации, времени транспортировки, сбоя устройств регистрации данных, необходимости доливки жидкого азота. 305. Условия среды помещений, которые могут повлиять на качество БМКП и материалов для производства БМКП, должны мониторироваться в процессе транспортировки. 306. Средства обеспечения (пар, вода, воздух, специальные газы), влияющих на качество БМКП, должны быть валидированы. Инженерные системы, обеспечивающие распределение и (или) получение таких средств обеспечения, должны быть квалифицированы. 307. Методики, используемые при квалификации и валидации процессов очистки, должны быть валидированы с учетом: а) обеспечения обнаружения и количественного определения контаминантов в количествах, установленных внутренней документацией; б) подтверждения отсутствия влияния компонентов анализируемого материала (продукта) на обнаружение и количественное определение контаминантов; в) подтверждения отсутствия влияния на обнаружение и количественное определение контаминантов на поверхностях чистых помещений средств санитарной обработки. 308. При производстве БМКП рекомендуется использование одноразовых материалов (стерильных пластиковых расходных материалов, емкостей, дозаторов наполняющих устройств), не требующих проведения валидации процесса их очистки. 309. В случае применения автоматизированного процесса очистки должен быть валидирован используемый рабочий диапазон инженерной системы. 310. При валидации процессов очистки необходимо проводить оценку возможности микробиологического загрязнения и, в случае наличия в спецификации на БМКП требований по содержанию эндотоксинов, загрязнения эндотоксинами. Влияние времени перед очисткой оборудования и многоразовых материалов и времени между их очисткой и использованием на микробиологическую чистоту и загрязнение эндотоксинами после проведения очистки должно учитываться при определении времени выдержки в грязном и чистом состояниях оборудования и многоразовых материалов при планировании валидации процессов очистки. 311. Валидацию процесса очистки следует проводить при производстве нескольких серий БМКП. В этом случае при планировании валидации процесса очистки необходимо учитывать периодичность производства серий БМКП для получения достаточного количества данных для оценки качества очистки. 312. Протоколы валидации процесса очистки должны содержать описания мест отбора проб, обоснования выбора мест отбора проб и определять критерии приемлемости. 313. Пробы для контроля очистки, как правило, отбираются методом свабов и (или) ополаскивания на последней стадии очистки. Материал, используемый для отбора проб методом свабов, не должен оказывать влияния на результат исследования проб. 314. Периодичность очистки должна определяться на основании оценки рисков для качества БМКП и соответствовать критериям приемлемости для подтверждения валидации метода очистки. 315. В случае если при проведении валидации процесса очистки установлена неэффективность процесса очистки оборудования или валидация процесса очистки оборудования невозможна, то для производства каждого вида БМКП необходимо использовать отдельное оборудование. 316. Повторная валидация процессов, квалификация оборудования и систем должны проводиться в случае внесения в процесс, оборудование, системы изменений, которые могут привести к выходу из строя оборудования или систем, ухудшению качества производимого БМКП, ухудшению процессов очистки и транспортировки, а также создать иные риски для материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП. XIII. Подтверждение соответствия произведенного БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, и выпуск серии БМКП 317. В организации должно быть определено уполномоченное лицо организации, которое является ответственным за выпуск всех серий БМКП и должно иметь сведения об обеспечении качества всех серий БМКП и осуществлять координацию мер при установлении несоответствия качества производимой или произведенной серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации. 318. Каждая серия БМКП должна пройти процедуру подтверждения соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, осуществляемую уполномоченным лицом организации до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт. 319. Производство, контроль качества, транспортировка и хранение серии БМКП могут осуществляться различными организациями. В случае производства серий одного БМКП различными организациями организации, осуществившие выпуск серий этого БМКП, должны предоставить владельцу регистрационного удостоверения на этот БМКП, информацию об уполномоченных лицах организации. 320. Уполномоченное лицо организации принимает решение о выдаче разрешения на выпуск серии БМКП при соответствии процесса производства БМКП требованиям Правил, соответствии БМКМ спецификации на БМКП и требованиям нормативной документации на БМКП. 321. Процедура подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, и форма документа, подтверждающего соответствие серии БМКП таким требованиям, должны быть установлены внутренней документацией. 322. При подтверждении соответствия выпускаемой серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, уполномоченным лицом организации подтверждается: а) наличие у организации лицензии на осуществление деятельности по производству БМКП<14>; б) соответствие процесса производства серии БМКП и серий БМКП требованиям Правил и требованиям, установленным при государственной регистрации данного БМКП, а также требованиям внутренней документации; в) осуществление поставки материалов для производства БМКП поставщиками, прошедшими квалификацию; г) использование для производства БМКП материалов, соответствующих требованиям, установленным спецификациями на материалы; д) соответствие промежуточных продуктов производства БМКП и нефасованных БМКП требованиям, установленным спецификациями на них; е) осуществление контроля процессов производства и методов контроля качества БМКП; ж) утверждение лицами, имеющими полномочия в соответствии с Правилами, отклонений и (или) изменений в технологическом процессе производства БМКП или контроле качества; з) в случае внесения изменений в регистрационное досье на зарегистрированный БМКП - наличие решения уполномоченного федерального органа исполнительной власти о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный БМКП<15>; и) проведение проверок и контрольных испытаний (в том числе дополнительных отборов проб, инспектирования, проверок и испытаний, вызванных отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями); к) утверждение документации по технологическому процессу производства БМКП и контролю качества в соответствии с Правилами; л) проведение внутренних аудитов в соответствии с требованиями Правил; м) соответствие условий хранения серии БМКП установленным нормативной документацией на БМКП требованиям; н) документальное оформление соответствия серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации. ____________ <14> Часть 19 статьи 2 Федерального закона 180-ФЗ. <15> Пункт 2 части 8 статьи 23 Федерального закона 180-ФЗ. 323. По результатам подтверждения соответствия выпускаемой серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, составляется документ, в котором уполномоченным лицом организации дается заключение о соответствии или не соответствии произведенной серии БМКП спецификации на БМКП, требованиям нормативной документации на БМКП, требованиям Правил, и требованиям внутренней документации. 324. Серии БМКП должны выпускаться в обращение после подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, уполномоченным лицом организации. 325. Для обеспечения недопущения выпуска серий БМКП, для которых не подтверждено их соответствие требованиям, установленным при государственной регистрации, должны применяться физические (посредством использования ограничение доступа, физического разделения и (или) маркировки) и электронные (посредством использования компьютеризированной системы или средств радиочастотной идентификации) ограничительные меры. 326. Выпуск серии БМКП оформляется документально. Порядок выпуска серии БМКП и форма документа о выпуске серии БМКП должны быть установлены внутренней документацией. 327. Выпуск серии БМКП должен быть зарегистрирован уполномоченным лицом организации в реестре выпущенных серий БМКП организации. 328. Записи о выпуске в обращение серии БМКП должны храниться в течение пяти лет после выпуска серии БМКП. 329. В случае если серия БМКП была произведена для другой организации, после документального оформления выпуска серии БМКП уполномоченное лицо организации должно направить уведомление о выпуске серии БМКП в адрес другой организации. Способ и форма уведомления о выпуске серии БМКП должны быть установлены внутренней документацией организации, осуществляющей выпуск серии БМКП. XIV. Претензии по качеству БМКП и отзыв БМКП из обращения 330. В организации должны быть приняты меры по приему, учету, обработке, анализу и хранению, оценке и рассмотрению претензий к качеству выпущенных серий БМКП<16> и, при необходимости, по оперативному отзыву из обращения выпущенных серий БМКП. _________________ <16> Приказ Росздравнадзора от 02.08.2018 № 5071 "Об утверждении Порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов" (зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 15.08.2018, регистрационный № 51900). 331. При рассмотрении и оценке нарушений качества выпущенных серий БМКП, а также при принятии решений об отзыве из обращения выпущенных серий БМКП, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска организацией должны применяться принципы управления рисками для обеспечения качества БМКП. 332. Ответственным за рассмотрение претензий и нарушений качества БМКП и принятие решений о мерах по управлению потенциальными рисками для обеспечения качества БМКП, включая прием, учет, обработку, анализ и хранение, оценку и рассмотрение претензий по нарушению качества выпущенных серий БМКП, отзыв серии БМКП из обращения, является подразделение обеспечения качества. Уполномоченное лицо организации, которое участвовало в подтверждении соответствия выпускаемой серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, и выпуске соответствующей серии или серий БМКП, должно быть проинформировано о рассмотрении, действиях по снижению риска и отзыву выпущенных серий БМКП. 333. В ходе работы с претензиями и нарушениями качества БМКП должно быть установлено, относится ли претензия или нарушение качества выпущенных серий БМКП к фальсификации. 334. Претензии, которые не являются следствием нарушения качества БМКП, должны доводиться до сведения соответствующего подразделения или лица, ответственного за рассмотрение, для учета возможных нежелательных реакций или побочных действий применения БМКП соответствующих серий БМКП. 335. Рассмотрение нарушения качества выпущенной серий БМКП должно включать: а) определение значимости нарушения качества БМКП, в том числе предусматривающее испытания архивных образцов и проверку записей (протоколов) производства, упаковки, контроля и распределения серии БМКП, документации о подтверждении соответствия БМКП данной серии БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, и выпуске данной серии БМКП; б) направление запроса лицу, заявившему претензию по качеству БМКП, о возврате образца БМКП и упаковки недоброкачественной серии БМКП, и, в случае получения образца БМКП, проведение соответствующей оценки; в) оценку рисков, которые влекут нарушение качества выпущенной серий БМКП; г) решение по принятию мер по снижению риска, в том числе отзыв из обращения выпущенной серий БМКП или другие действия; д) оценку влияния, которое может оказать принятие решения об отзыве серии БМКП из обращения, на оказание медицинской помощи с применением отзываемого БМКП; е) установление потенциальной причины (причин) нарушения качества выпущенной серий БМКП; ж) необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий по устранению условий для возникновения нарушения качества БМКП, а также в оценке их результативности. 336. В случае если обнаружено или предполагается наличие нарушения качества конкретной выпущенной серий БМКП, должна быть проведена проверка других серий этого БМКП, включая исследование других серий БМКП, которые могут содержать материалы, использованные при производстве и контроле недоброкачественной серии БМКП. 337. Рассмотрение нарушений качества выпущенной серий БМКП должно включать обзор нарушения качества ранее выпущенных серий БМКП на используемой технологической линии. 338. Решения, принятые в ходе и по итогам рассмотрения нарушения качества выпущенной серии БМКП, должны обеспечивать безопасность пациентов с учетом рисков, которые могут повлечь нарушения качества выпущенной серии БМКП. 339. Результаты рассмотрения претензий и нарушений качества БМКП, предназначенного для клинических исследований, должны рассматриваться с участием уполномоченного лица организации совместно с представителями организатора клинического исследования БМКП (в случае если это не одно и то же лицо). По результатам рассмотрения претензии должен быть сделан вывод о возможном влиянии претензии и нарушений качества БМКП, предназначенного для клинических исследований, на дальнейшее проведение клинического исследования БМКП. 340. В случаях, когда нарушение качества выпущенной серий БМКП может привести к ее отзыву из обращения, организация должна проинформировать об этом владельца регистрационного удостоверения БМКП (в случае если это не одно и то же лицо). 341. В случаях, когда причина нарушения качества не может быть определена, должен быть проведен анализ наиболее вероятной причины. 342. В случае если в качестве причины нарушения качества выпущенной серий БМКП предполагается или установлена ошибка персонала, должно быть проведено дальнейшее рассмотрение возможных причин, процессных, процедурных или системных ошибок. 343. При установлении нарушения качества выпущенной серий БМКП организацией должны быть разработаны и приняты корректирующие и предупреждающие действия. Подразделение обеспечения качества организации должно оценивать результативность таких действий. 344. Внутренней документацией должны быть установлены процедуры, регламентирующие деятельность по отзыву из обращения выпущенных серий БМКП. 345. Записи (протоколы) о распределении выпущенной серии БМКП должны быть доступны для лиц, ответственных за отзыв БМКП из обращения, и содержать информацию о получателях выпущенной серии (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, номеров серий и количества упаковок БМКП поставленных серий БМКП), в том числе в отношении экспортируемых БМКП и образцов БМКП, переданных на экспертизу. 346. В дополнение к отзыву из обращения организация должна применять меры по минимизации рисков, создаваемых нарушениями качества выпущенной серии БМКП, включая информирование медицинских организаций в отношении использования потенциально недоброкачественной серии БМКП. XV. Архивные образцы 347. Отбор и хранение образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП (далее - архивные образцы) осуществляется для обеспечения возможности их исследования при рассмотрении претензий и нарушений качества БМКП, проверки соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации. 348. Подразделение обеспечения качества организации в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией, должно вести записи (протоколы), позволяющие установить соответствие архивных образцов произведенным сериям БМКП. 349. Архивные образцы промежуточного продукта производства БМКП и БМКП должны храниться в течение одного года после истечения срока годности БМКП. Архивный образец БМКП должен быть упакован в первичную упаковку в соответствии с требованиями технологического регламента производства БМКП и технологической инструкции. 350. Архивные образцы серии БМКП для клинических исследований должны сохраняться не менее двух лет после завершения или прекращения клинического исследования, в котором использовалась данная серия БМКП (в зависимости от того, какой из периодов дольше). 351. Архивные образцы материалов для производства БМКП (кроме растворителей и разбавителей, буферов, воды, питательных сред) должны храниться не менее двух лет после выпуска серии БМКП. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации на материалы для производства БМКП указан их меньший срок годности. Архивные образцы упаковочных материалов БМКП должны храниться в течение срока годности соответствующего БМКП. 352. Минимальное количество архивных образцов БМКП должно быть достаточным для проведения не менее чем двух контрольных испытаний БМКП в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. В случае производства малых серий БМКП минимальное количество архивных образцов БМКП должно быть достаточным для проведения одного контрольного испытания БМКП в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. 353. Минимальное количество архивных образцов серии БМКП для клинических исследований должно быть достаточным для проведения одного контрольного испытания БМКП в соответствии с требованиями нормативной документации на БМКП. 354. Условия хранения архивных образцов должны соответствовать требованиям спецификаций на соответствующие материалы для производства БМКП, промежуточные продукты производства БМКП, БМКП и (или) технологического регламента производства БМКП. 355. В случае если организация не является владельцем регистрационного удостоверения на БМКП, порядок отбора, хранения и доступа к архивным образцам должен быть согласован с владельцем регистрационного удостоверения на БМКП. XVI. Проведение доклинических исследований БМКП 356. Для определения объема доклинических исследований БМКП учитывается: а) тип БМКП (аутологичный, аллогенный и комбинированный); б) назначение БМКП (профилактика, диагностика, лечение заболеваний или состояний, сохранение беременности и медицинская реабилитация); в) наличие медицинского изделия в составе БМКП; г) наличие генетической модификации клеточной линии (клеточных линий) БМКП; д) наличие лекарственного препарата (препаратов) для медицинского применения и (или) фармацевтической субстанции (субстанций) в составе БМКП. 357. Базовая схема доклинических исследований применяется для исследования аутологичных БМКП, состоящих из клеточной линии (клеточных линий) без генетических модификаций и вспомогательных веществ, в состав которых не входят лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и медицинские изделия. При проведении доклинических исследований аллогенного или комбинированного БМКП, а также БМКП, содержащего лекарственные препараты, фармацевтические субстанции, генетически модифицированные клеточные линии и (или) медицинские изделия, базовая схема доклинических исследований должна быть дополнена исследованиями, предусмотренными пунктами 407 - 418 Правил. 358. Доклинические исследования проводятся на моделях патологического процесса и (или) состояния человека, демонстрирующих сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП или гомологичной модели БМКП в организме животных или in vitro (далее - схожая модель). 359. Схожая модель должна обладать следующими признаками: а) быть создана в организме млекопитающих; б) быть сопоставимой по физиологическим реакциям с реакциями организма человека в части, относящейся к механизму действия БМКП; в) иммунная толерантность к вводимому БМКП; г) использовать способ введения БМКП, сходный со способом введения в человека. 360. При неполном соответствии схожей модели должен быть проведен анализ влияния таких несоответствий на эффективность и безопасность исследуемого БМКП. 361. Допускается использование не являющейся схожей модели для исследований, не связанных с клиническим эффектом биомедицинского клеточного продукта, например, для исследования безопасности способов введения (хирургических вмешательств, связанных с применением БМКП). 362. При проведении доклинических исследований допускается использование БМКП, в состав которого входит клеточная линия животного происхождения, сходного с БМКП, предназначенным для использования у человека в части фенотипа клеточной линии, состава, специфического действия на организм, фармакологических свойств, процесса производства в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, недостаточно, невозможно или нецелесообразно (далее - гомологичная модель БМКП). Гомологичная модель БМКП должна быть получена при помощи технологий, сходных с технологиями получения БМКП, предназначенных для применения у человека. Различия в технологии производства БМКП могут быть обусловлены использованием животных в качестве донора и (или) реципиента. Гомологичная модель БМКП должна содержать клеточную линию, схожую с клеточной линией БМКП, предназначенного для применения у человека, и иметь схожий профиль экспрессируемых маркеров. Гомологичная модель БМКП должна содержать те же лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и (или) медицинские изделия, наличие которых предусмотрено в БМКП, предназначенном для применения у человека. 363. Качество гомологичной модели БМКП должно быть сопоставимо с качеством БМКП, предназначенного для применения у человека, в части: а) процедуры забора биологического образца (образцов) и оценки их качества; б) процедуры получения и культивирования клеточной линии; в) манипуляции с геномом и рибонуклеиновыми кислотами (далее - РНК); г) процедуры дифференцировки и трансдифференцировки; д) фенотипа и функциональных свойств БМКП (включая фенотип клеточной линии, при наличии - секрецию продуктов клеточной линии, биологическую активность in vitro); е) формы БМКП, предназначенной к применению; ж) состава БМКП (количество клеток клеточной линии, состав вспомогательных веществ, лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и медицинских изделий); з) показателей жизнеспособности клеточной линии в БМКП. 364. Возможность экстраполяции полученных для гомологичной модели БМКП данных на БМКП, предназначенный для применения у человека, должна быть обоснована. 365. При планировании и проведении доклинических исследований БМКП, организацией должны быть учтены требования, применимые к доклиническим исследованиям лекарственных препаратов биологического происхождения. 366. Для разработанных за пределами Российской Федерации БМКП, в отношении которых доклинические исследования проведены в неполном объеме, необходимо проведение недостающих доклинических исследований, предусмотренных Правилами. 367. Доклинические исследования БМКП должны включать исследования: а) специфического действия БМКП на организм; б) общей и местной токсичности; в) образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, изменений клеточных линий, входящих в состав БМКП, в организме, которые можно рассматривать как предопухолевые (далее - туморогенность); г) способности БМКП при его применении вызывать онкогенную трансформацию клеток реципиента и развитие из них опухоли (далее - онкогенность); д) репродуктивной токсичности. 368. Онкогенность должна быть исследована для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также для БМКП, вызывающих иммуносупрессию или содержащих генетические модификации, кроме БМКП, предназначенных для терапии местнораспространенных и метастатических злокачественных опухолей. 369. Репродуктивная токсичность должна быть исследована в отношении БМКП, предназначенных для лечения заболеваний репродуктивных органов, влияния на течение беременности и развитие плода, заведомо преодолевающих гемато-плацентарный барьер. 370. В доклинических исследованиях БМКП должно быть установлено и обосновано количество БМКП, которое планируется применять при проведении клинического исследования, обоснованы критерии включения пациентов в клинические исследования и критерии исключения пациентов из клинических исследований, а также определены биологические маркеры эффективности и механизма действия БМКП. 371. Результаты токсикологических и кинетических исследований БМКП, предназначенного для лечения и профилактики опухолей и содержащего клеточную линию, состоящую из культивированных клеток иммунной системы (далее - клеточные вакцины), получение которых осуществляется с использованием неидентифицированной смеси аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (например, лизат, смесь РНК), полученные в отношении одного типа аутологичной солидной опухоли, могут быть экстраполированы на другие типы аутологичной солидной опухоли при условии неизменности технологии производства клеточной вакцины, способа ее введения. 372. Исследования специфического действия БМКП на организм проводятся с целью демонстрации пригодности БМКП и механизма его действия при применении у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента. 373. При проведении доклинических исследований может быть использовано несколько схожих моделей. 374. При проведении доклинических исследований БМКП для подтверждения специфического действия БМКП на организм необходимо установить (исследовать): а) результат и (или) механизм действия исследуемого БМКП; б) влияние на состояние иммунитета и (или) течение иммунных реакций для БМКП, предназначенных для модификации иммунологических реакций; в) интеграцию БМКП в окружающие ткани; г) пролиферацию клеток клеточной линии БМКП в организме реципиента; д) сохранение или биодеградацию (замещение) БМКП in vivo; е) стадии дифференцировки клеточной линии, если продукт содержит клетки, не достигшие терминальной дифференцировки; ж) эффективное количество БМКП (если не предполагается использование одного неделимого количества); з) оптимальный режим и частоту введения в случае многократного введения БМКП; и) взаимодействие с лекарственными препаратами, если предполагается их совместное применение с БМКП, включая обоснование проведения такого исследования и его методов, а также перечня лекарственных препаратов, с которыми необходимо изучить взаимодействие, или обоснование отказа от проведения такого исследования. 375. Данные доклинических исследований включают: а) обоснование выбора модели; б) описание различий и сходств между патофизиологией заболевания (состояния), моделированного в ходе исследования специфического действия БМКП на организм, и патофизиологией заболевания (состояния), наблюдаемого у человека; в) обоснование влияния заболевания (состояния) модели на специфическое действие БМКП на организм; г) обоснование возможности экстраполяции полученных для подходящей модели БМКП данных на БМКП, предназначенный для применения у человека; д) обоснование причины невозможности демонстрации специфического действия БМКП в полном объеме с применением используемых моделей с указанием способов получения недостающих данных; е) план проведенных исследований специфического действия БМКП на организм. 376. Доклинические исследования вторичного действия БМКП на организм проводятся в случаях: а) наличия теоретических или экспериментально подтвержденных оснований полагать, что часть специфических эффектов БМКП может быть обусловлена не только взаимодействием БМКП с объектами воздействия БМКП (далее - мишени), но и взаимодействием с иными (сторонними) мишенями; б) наличие теоретических или экспериментально подтвержденных оснований полагать, что часть специфических эффектов компонентов БМКП, не являющихся клеточной линией (лекарственные препараты, фармацевтические субстанции, медицинские изделия, продукты, секретируемые клеточной линией), обусловлена взаимодействием компонентов БМКП, не являющихся клеточной линией, со сторонними мишенями. 377. В качестве моделей для исследования вторичного действия БМКП на организм должны быть использованы схожие модели в соответствии с пунктами 358 - 360 Правил. 378. При исследовании вторичного действия БМКП на организм должны быть установлены наличие или отсутствие эффектов, обусловленных взаимодействием со сторонними мишенями, и степень выраженности таких эффектов. 379. Кинетические исследования проводятся с целью исследования миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснования способов введения БМКП. 380. При проведении кинетических исследований допускается использование тех же моделей, что и при проведении исследований специфического действия БМКП на организм и токсикологических исследований. 381. Проведение кинетических исследований может быть совмещено с проведением токсикологических исследований и исследований специфического действия БМКП на организм. 382. В ходе проведения кинетических исследований необходимо продемонстрировать: а) обоснованность способа введения (для БМКП, когда место действия БМКП отличается от его места введения); б) миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) БМКП из места введения БМКП; в) длительность существования БМКП в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для оказания терапевтического эффекта. 383. В случае если БМКП предназначен для секреции в организме человека фармакологически активного вещества, должна быть изучена фармакокинетика этого вещества. 384. Токсикологические исследования проводятся с целью оценки риска и ожидаемой пользы от применения БМКП. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом: а) показаний к применению БМКП; б) предполагаемого режима введения (однократное, многократное); в) ожидаемого времени развития возможных токсических эффектов (немедленные, в течение 1 - 2 суток после первого применения, отсроченные); г) сведений о токсичности схожих БМКП; д) сведений о специфическом действии исследуемого БМКП на организм. 385. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом требований Правил надлежащей лабораторной практики. 386. При проведении токсикологических исследований должны использоваться схожие модели. 387. В случае если схожая модель не может быть использована для всех запланированных исследований токсичности, часть исследований, не связанных с воздействием клеточной линии на организм, может быть проведена на модели, не являющейся схожей, например, исследование безопасности способа применения и предназначенного для этого медицинского изделия. 388. Часть исследований токсичности может быть проведена in vitro при наличии обоснования. 389. Следует использовать модель, на которой продемонстрировано специфическое действие БМКП на организм, если модель, на которой продемонстрировано специфическое действие БМКП на организм, позволяет провести токсикологические исследования в соответствии с Правилами. 390. Следует использовать здоровых животных, если использование здоровых животных позволяет применять исследуемый БМКП или гомологичную модель БМКП. 391. Допускается использование одного вида животных, если на нем возможно проведение исследований всех требуемых показателей токсичности. В случае невозможности исследования всех требуемых показателей на одном виде животных для исследования токсичности необходимо использовать несколько видов животных или дополнительно модель in vitro. 392. В случае если БМКП предназначен исключительно для применения у детей, токсикологические исследования общей токсичности должны быть проведены с использованием неполовозрелых животных либо половозрелых животных и модели in vitro, позволяющей продемонстрировать безопасность применения БМКП. В случае, если БМКП предназначен для применения не только у детей, проведения специальных доклинических исследований, обосновывающих применение у детей, не требуется. 393. По результатам токсикологических исследований должны быть установлены: а) наличие (отсутствие) токсических эффектов; б) качественная и количественная характеристики наблюдаемых местных и общих токсических эффектов по системам органов, включая время их возникновения; в) факт исчезновения токсических эффектов после прекращения применения БМКП; г) зависимость токсических эффектов от количества БМКП (если предполагается применение различных количеств БМКП в клинических исследованиях); д) безопасное количество БМКП для начала клинических исследований. 394. При использовании в составе БМКП вспомогательных веществ, токсичность которых ранее не исследовалась, в отношении таких веществ требуется проведение отдельных токсикологических исследований. 395. Требования к плану исследования общей токсичности: а) план исследования общей токсичности должен соответствовать планируемому клиническому использованию БМКП. Следует использовать способ и кратность введения БМКП, которые предполагается использовать при клиническом применении БМКП. Несоответствия между планируемым клиническим применением БМКП и планом исследования общей токсичности должны быть обоснованы; б) используемое количество животных должно быть достаточным для выявления токсических эффектов. Рекомендуется использовать не менее 6 - 8 особей мелких животных (грызуны) каждого пола (за исключением случаев, когда применение БМКП предусмотрено только у пациентов одного пола) и не менее 4 - 6 особей более крупных животных на одно исследуемое количество БМКП. Данные должны учитываться по каждому полу раздельно; в) в исследовании общей токсичности необходимо использовать контрольную группу, состоящую из животных, не получающих БМКП. Животные контрольной группы могут быть ложнооперированы (если применение БМКП предусматривает оперативное вмешательство) и (или) получать отдельные компоненты БМКП или плацебо. 396. Исследования общей токсичности при однократном введении БМКП проводятся для БМКП, предназначенных для однократного и многократного применения. Для БМКП, предназначенных для многократного применения, также проводятся исследования общей токсичности при многократном применении БМКП. Допускается проведение исследований токсичности только при многократном введении БМКП при условии оценки состояния животных после первого введения. Длительность наблюдения при исследовании токсичности должна превышать продолжительность исследований специфического действия БМКП на организм или составлять не менее срока полной интеграции БМКП с окружающими тканями, если предполагается такая интеграция. 397. Максимальное использованное в исследованиях общей токсичности количество БМКП зависит от свойств БМКП и обосновывается в каждом случае индивидуально. В случае если в клинических исследованиях предполагается подбор безопасного и эффективного количества БМКП, в исследованиях общей токсичности необходимо изучить различное количество БМКП. В случае если в клинических исследованиях будет исследоваться одно количество БМКП, в исследованиях общей токсичности должно быть исследовано максимально возможное количество БМКП для данной модели. При отсутствии зависимости эффекта применения БМКП от количества БМКП максимальное количество БМКП в исследовании общей токсичности должно быть обосновано исходя из экономических и технических соображений. 398. Исследования местной токсичности и взаимодействия БМКП с окружающими тканями проводятся в месте введения и, если предполагается, в месте интеграции БМКП в окружающие ткани, если оно отлично от места введения. Проведение гистологического исследования места введения БМКП и, при наличии, места интеграции БМКП в окружающие ткани является обязательным. При проведении исследования местной токсичности необходимо исследовать признаки изменения структуры БМКП, признаки местной воспалительной реакции, повреждения окружающих тканей, признаки воспалительной инфильтрации БМКП, признаки и динамику отторжения БМКП. Исследования местной и общей токсичности могут быть совмещены. 399. Исследования туморогенности БМКП должны проводиться на схожих моделях и включать в себя исследования возможности эктопического приживления клеточных линий, входящих в состав БМКП. В случае если предусмотрено топическое приживление клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП, должны проводиться исследования возможности избыточного роста клеток клеточной линии, входящей в состав введенного БМКП, их иммортализации, в том числе в отсутствии избыточного роста, образования дисплазий, метаплазий и других изменений, которые можно расценить как предопухолевые. Для неспециализированных клеток, входящих в состав БМКП и предназначенных для регенеративной терапии, должны быть оценены направления их дифференцировки, показатели де- и трансдифференцировки и развитие из клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП, тератом. Гистологические исследования при оценке туморогенности являются обязательными. Перечень оцениваемых изменений определяется свойствами конкретного БМКП и должен быть обоснован. Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Исследования туморогенности и общей токсичности могут быть совмещены. 400. Исследования онкогенности БМКП должны проводиться на схожей модели для всех БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также для БМКП, вызывающих иммуносупрессию и проникающих в системную циркуляцию. Исследования онкогенности должны проводиться для БМКП, подвергнутых генетической модификации, а также содержащих лекарственные препараты и (или) фармацевтические субстанции и секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения об онкогенности фармакологически активных веществ, фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов отсутствуют. Исследования онкогенности не являются обязательными для БМКП, предназначенных для лечения пациентов с местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями. Необходимость исследований онкогенности иных БМКП должна обосновываться индивидуально исходя из показаний к применению, специфического действия БМКП на организм, фармакологических свойств и иных факторов. БМКП, в отношении которого не проведено исследований онкогенности, является потенциально онкогенным. 401. При проведении исследований онкогенности БМКП необходимо контролировать образование опухоли в месте введения БМКП и в отдаленных органах. Количество, частота и кратность введения БМКП должны быть обоснованы. Кратность введения БМКП в исследованиях онкогенности БМКП должна быть увеличена по сравнению с предполагаемой кратностью введения в клинических исследованиях БМКП. Срок наблюдения за лабораторными животными при исследованиях онкогенности должен составлять 24 месяца для крыс и 18 месяцев для мышей, или иной обоснованный срок, превышающий продолжительность исследования общей токсичности. Обязательным при проведении исследований онкогенности БМКП является использование контрольной группы животных, не получающих БМКП. Использование краткосрочных тестов и тестов in vitro для оценки онкогенности БМКП не допускается. 402. Исследования репродуктивной токсичности БМКП должны быть проведены в отношении БМКП, содержащих лекарственные препараты, фармацевтические субстанции или секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о репродуктивной токсичности лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и фармакологически активных веществ отсутствуют, а также для БМКП: а) предназначенных для лечения заболеваний репродуктивных органов; б) предназначенных для влияния на течение беременности и развитие плода; в) заведомо преодолевающих фетоплацентарный барьер; г) действие которых предусматривает распространение в системной циркуляции. 403. Исследования репродуктивной токсичности не проводятся в отношении БМКП, предназначенных для лечения пациентов с жизнеугрожающими состояниями с высоким риском смерти и местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями, а также БМКП, предназначенных к применению у женщин в менопаузе. Необходимость исследований репродуктивной токсичности иных БМКП обосновывается исходя из показаний к применению, специфического действия на организм, фармакологических свойств. БМКП, в отношении которого не проведено исследований репродуктивной токсичности, должен рассматриваться как потенциально репродуктивно токсичный. 404. Для исследований репродуктивной токсичности БМКП допускается использование гомологичной модели БМКП. 405. Исследование иммуногенности и иммунотоксичности проводятся для БМКП, предназначенных для модификации иммунологических реакций различного типа в рамках исследования их специфического действия на организм. Перечень исследуемых параметров должен быть обоснован исходя из особенностей специфического действия БМКП на организм. 406. Для аллогенных и комбинированных БМКП, БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и (или) медицинские изделия, в том числе медицинские изделия в качестве системы применения БМКП, требуется проведение дополнительных исследований. 407. Для аллогенных и комбинированных БМКП требуется проведение исследования иммуногенности к антигенам БМКП, не встречающимся у реципиента и (или) исследование in vitro, направленное на обнаружение клеточных цитотоксических реакций к поверхностным антигенам клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП. Оценка иммуногенности производится в отношении БМКП и в отношении клеточных линий, входящих в состав БМКП, после их созревания и дифференцировки внутри организма реципиента. Возможно проведение исследования нарастания титра специфических антител и (или) клеточной цитотоксичности в процессе созревания клеточных линий, входящих в состав БМКП, в организме. Обязательным является проведение исследований местных воспалительных реакций в месте введения БМКП и в предполагаемом месте действия БМКП, в том числе в случае, если по результатам кинетических исследований БМКП в местах введения не обнаруживается. При использовании неспециализированных клеток в составе БМКП исследование местной токсичности и иммуногенности в месте действия БМКП следует проводить не менее двух раз: в течение 2 - 3 дней после достижения БМКП места его действия и после дифференцировки (созревания) основной части клеток продукта в срок, определенный по данным исследований специфического действия БМКП на организм. 408. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, генетическая модификация которых приводит к продукции рецептора или секреции лиганда, кодируемого трансгеном, гомологичная модель БМКП, используемая при проведении доклинических исследований, должна обладать чувствительностью к продукту экспрессии трансгена (связывание с соответствующим лигандом или рецептором и фармакологический эффект взаимодействия). 409. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, генетическая модификация которых приводит к продукции белка, кодируемого трансгеном, должна быть доказана продукция белка, кодируемого трансгеном, и определена длительность экспрессии трансгена и продукции кодируемого им белка. 410. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, должна быть доказана необходимость присутствия трансгена в клетках клеточной линии, входящей в состав БМКП, для специфического действия БМКП на организм, в том числе в сравнительных исследованиях БМКП, в состав которых входят генетически модифицированная и немодифицированная клеточные линии. 411. При проведении кинетических исследований БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, в дополнение к требованиям, изложенным в пунктах 379 - 382 Правил, на модели in vitro или in vivo должно быть установлено отсутствие передачи трансгена клеткам немодифицированных клеточных линий, входящих в состав БМКП, и клеткам организма-реципиента. В случае если возможна передача трансгена клеткам немодифицированных клеточных линий, входящих в состав БМКП, и (или) клеткам организма-реципиента возможна, то для такого БМКП необходимо исследовать распределение трансгена и длительность присутствия трансгена в организме. 412. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, необходимо провести исследования онкогенности, за исключением БМКП, предназначенных для лечения пациентов с местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями. 413. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, необходимо исследовать иммуногенность (выработку антител) непосредственно к продукту экспрессии трансгена, если он является нехарактерным для клеток клеточной линии, за исключением антиген-презентирующих клеток. 414. Для БМКП, содержащих лекарственные препараты и (или) фармацевтические субстанции, при проведении кинетических исследований необходимо исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов и (или) фармацевтических субстанций, входящих в состав БМКП. В случае если БМКП предназначен для адресной доставки лекарственного средства, необходимо провести определение концентрации и (или) биодоступности лекарственного средства в органе, на который предполагается воздействие БМКП. 415. Для БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия необходимо обосновать цель применения медицинского изделия в составе БМКП и его назначение. Способ применения используемого медицинского изделия в составе БМКП должен соответствовать классу потенциальной опасности медицинского изделия. 416. В доклинических исследованиях БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, должно использоваться медицинское изделие, идентичное предполагаемому к использованию при клинических исследованиях БМКП. Размер медицинского изделия может быть уменьшен соответственно размеру животного, используемого при проведении доклинических исследований, при этом материалы, из которого изготовлено медицинское изделие, должны оставаться неизменными. В случае если материал, из которого изготовлено медицинское изделие, является видоспецифичным (например, человеческий коллаген), допустимо использование его животного гомолога. При этом необходимо использовать плотность клеток клеточной линии на поверхности медицинского изделия, которая идентична предполагаемой для использования у человека. При проведении доклинических исследований БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, допускается использование гомологичной модели БМКП. 417. При проведении доклинических исследований специфического действия БМКП на организм для БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, необходимо установить биосовместимость материала медицинского изделия с клеточными линиями, входящими в состав БМКП. В случае если для применения БМКП используется медицинское изделие, предназначенное для его введения, необходимо исследовать взаимодействие БМКП с таким медицинским изделием, в том числе в части повреждения клеток медицинским изделием, адсорбции клеток на медицинском изделии, сохранения жизнеспособности клеток на медицинском изделии в течении необходимого для введения БМКП времени. 418. В ходе кинетических исследований БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, должна быть изучена стабильность медицинского изделия и его миграция из места установки (введения). 419. Отчет по доклиническому исследованию БМКП должен включать: а) протокол доклинического исследования; б) описание плана доклинического исследования (использованные виды животных или модели in vitro, описание исследуемого БМКП и БМКП сравнения (если использовался), количеств, процедур и режимов введения БМКП, методов оценки (измерения) показателей); в) индивидуальные данные по исследованным животным (или экспериментам in vitro); г) описательную статистику наблюдений; д) сравнительную статистику; е) анализ и интерпретацию полученных результатов; ж) дополнительные сведения, полученные в ходе доклинического исследования. 420. Сведения о доклиническом исследовании БМКП оформляются в виде обзора доклинического исследования БМКП, содержащего описание и обоснование программы доклинического исследования, обобщенные данные по плану доклинического исследования и результатам доклинического исследования специфического действия БМКП на организм, фармакологических, кинетических и токсикологических исследований, интерпретацию результатов и выводы о готовности БМКП к клиническим исследованиям. В обзоре должны быть приведены ссылки на источники, обосновывающие программу доклинического исследования и план доклинического исследования. Обзор доклинического исследования должен состоять из следующих разделов: а) предполагаемые клинические свойства БМКП и показания к его применению; б) обзор и обоснование программы доклинических исследований БМКП; в) исследования специфического действия БМКП на организм; г) кинетические исследования БМКП; д) исследования общей токсичности БМКП; е) исследования специальных видов токсичности БМКП; ж) интерпретация результатов доклинических исследований БМКП; з) выводы. XVII. Особенности производства, выпуска и уничтожения БМКП для клинических исследований 421. Руководитель организации должен определить персонал, осуществляющий производство и контроль качества каждой серии БМКП для клинических исследований. 422. Персонал, осуществляющий производство и контроль качества БМКП для клинических исследований должен пройти инструктаж. 423. При производстве БМКП для клинических исследований должны учитываться риски, связанные с возможным отсутствием информации о токсичности и активности исследуемого БМКП. 424. Организатору клинического исследования должен быть обеспечен доступ к сведениям о системе качества, внедренной в организации. 425. Для валидации стерильных (асептических) процессов при производстве БМКП для клинических исследований допускается использование числа упаковок БМКП, равного числу упаковок БМКП в серии БМКП. 426. В случае если для БМКП для клинических исследований используется упаковка, обеспечивающая его маскировку, на упаковку БМКП должен наноситься код, позволяющий идентифицировать БМКП организацией, в том числе установить его номер серии. Порядок кодирования БМКП для клинических исследований, согласованный с организатором клинических исследований (в случае если организатор клинических исследований и организация не одно и то же лицо), должен устанавливаться во внутренней документации. 427. Для целей проведения "слепых" (маскированных) клинических исследований вторичная упаковка БМПК сравнения, применяемого в клинических исследованиях, может быть изменена с целью маскировки БМПК сравнения. Не допускаются изменения первичной и вторичной упаковки, которые могут привести к потере качества БМКП. 428. В случае если вторичная упаковка БМКП сравнения подвергается изменению, подразделение контроля качества должно подтвердить, что такие изменения не окажут влияния на качество и срок хранения БМКП сравнения. 429. Срок годности БМКП сравнения, указываемый на измененной вторичной упаковке, должен соответствовать сроку годности БМКП сравнения, указанному на его оригинальной упаковке. 430. Выпуск серий БМКП для клинических исследований осуществляется уполномоченным лицом организации. 431. Для незарегистрированных на территории Российской Федерации БМКП для клинических исследований уполномоченным лицом организации должно быть подтверждено соответствие требованиям пункта 323 Правил (за исключением соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации), а также соответствие БМКП требованиям регистрационного досье на БМКП, представленного для его государственной регистрации. 432. Для зарегистрированных на территории Российской Федерации БМКП для клинических исследований уполномоченным лицом организации должно быть подтверждено соответствие требованиям пункта 323 Правил, а также соответствие БМКП требованиям регистрационного досье на БМКП, представленного для его государственной регистрации. 433. Выпуск серии БМКП для клинических исследований оформляется документально. Порядок выпуска серии БМКП и форма документа о выпуске серии БМКП для клинических исследований должны быть установлены внутренней документацией. 434. Сведения о выпущенных сериях БМКП для клинических исследований вносятся в реестр выпущенных серий БМКП для клинических исследований организации, ведение которого осуществляется в порядке, установленном внутренней документацией. 435. Реестр выпущенных серий БМКП для клинических исследований организации должен храниться в течение пяти лет после выпуска серий БМКП. 436. Организация должна информировать организатора клинических исследований о нарушении качества БМКП для клинических исследований. В случае проведения клинических исследований БМКП, на который было выдано регистрационное удостоверение, организация должна информировать владельца регистрационного удостоверения БМКП о нарушении качества БМКП. 437. Возврат организации БМКП для клинических исследований, в том числе БМКП для клинических исследований ненадлежащего качества, должен осуществляться по требованию организатора клинических исследований. Порядок возврата серий БМКП для клинических исследований и его документального оформления должен быть согласован между организатором клинических исследований и организацией (в случае если это не одно и то же лицо) и быть определен во внутренней документации. 438. Возвращенные организации БМКП для клинических исследований должны быть идентифицируемыми. Подразделением по обеспечению качества БМКП организации должен осуществляться документальный учет возвращенных БМКП для клинических исследований в порядке, установленном во внутренней документации. 439. В случае уничтожения БМКП для клинических исследований организация должна направить организатору клинических исследований документ, подтверждающий уничтожение БМКП, с указанием даты уничтожения, серии уничтоженного БМКП и количества уничтоженного БМКП. ______________ Информация по документуЧитайте также
Изменен протокол лечения ковида23 февраля 2022 г. МедицинаГермания может полностью остановить «Северный поток – 2»23 февраля 2022 г. ЭкономикаБогатые уже не такие богатые23 февраля 2022 г. ОбществоОтныне иностранцы смогут найти на портале госуслуг полезную для себя информацию23 февраля 2022 г. ОбществоВакцина «Спутник М» прошла регистрацию в Казахстане22 февраля 2022 г. МедицинаМТС попала в переплет в связи с повышением тарифов22 февраля 2022 г. ГосударствоРегулятор откорректировал прогноз по инфляции22 февраля 2022 г. ЭкономикаСтоимость нефти Brent взяла курс на повышение22 февраля 2022 г. ЭкономикаКурсы иностранных валют снова выросли21 февраля 2022 г. Финансовые рынки |
Архив статей
2024 Ноябрь
|
