"медицинские иммунобиологические препараты. асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов. методические рекомендации. му-44-116"(утв. департаментом госсанэпиднадзора минздрава рф 19.05.1997)

сконструированы и установлены таким образом, чтобы гарантировать производство воды соответствующего качества.
Они не должны работать с превышением производительности, установленной в технических характеристиках.
Вода для инъекций должна производиться, храниться и распределяться таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, при постоянной циркуляции и температуре выше +70 град. С (желательна температура + 85 град. С).
Ниже приводятся некоторые общие рекомендации для подготовки воды, используемой в процессе производства:
1) надлежащая температура воды в накопительной емкости;
2) перепады давлений в разных точках системы;
3) отсутствие застойных зон;
4) отсутствие удерживающих бактерии фильтров, встроенных в линии (для предотвращения роста бактерий, задерживаемых фильтрами, что приведет к увеличению уровней содержания пирогенов и проникновения бактерий через фильтры), если их использование не может быть полностью провалидировано и должным образом мониторироваться;
5) отсутствие прямых соединений системы водораспределения с канализацией, включая такие ситуации как расположение шлангов для воды ниже верхнего уровня раковины, или касание пола и других необработанных поверхностей.
Необходимо наличие и строгое выполнение процедуры дезинфекции и стерилизации накопительных емкостей и распределитель линий.
11. КВАЛИФИКАЦИЯ ОБОРУДОВАНИЯ И МАТЕРИАЛОВ,
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА
11.1. Общее положение
11.1.1. Для гарантии пригодности оборудования к использованию в намеченных целях, оборудование должно быть аттестовано.
Аттестация оборудования обычно включает калибровку, установочную квалификацию, рабочую квалификацию и исполнительную квалификацию.
Установочная квалификация (УК) демонстрирует что тестируемое устройство откалибровано, находится в полном соответствии со всеми критериями дизайна и требованиями безопасности и готово к монтажу.
Рабочая квалификация (РК) демонстрирует что функции оборудования соответствуют его техническим характеристикам, существует полный комплект документации, описывающий работу оборудования, и что персонал обучен монтажу, работе и обслуживанию устройства.
Исполнительная квалификация (ИК) выполняется при внесении изменений или при модификации оборудования для доказательства их эффективности.
11.1.2. Все процессы, используемые в АПЗ, которые влияют на стерильность продукта или его свойства, должны быть провалидированы.
11.1.3. На местах должны иметься письменные описания всех процедур, касающихся работы всего критического оборудования.
11.2. Аттестация технологического оборудования
Технологическое оборудование: паровые и сухожаровые стерилизаторы, моечные машины, фильтры, укупорочные и запаечные машины, лиофильные сушки должны быть аттестованы как часть общей программы.
11.3. Валидация стерилизации поверхностей оборудования
11.3.1. Поверхности, контактирующие с продуктом, должны быть простерилизованы перед началом каждого нового цикла.
11.3.2. Процессы стерилизации, применяемые для вышеуказанных поверхностей оборудования, должны быть провалидированы.
11.4. Валидация материалов, связанных с процессом
Технологические материалы, связанные с процессом, такие как очищенная вода, вода для инъекций, сжатый воздух для фармацевтических целей, другие газы, чистый пар или пар из воды для инъекций, системы мойки на месте (CIP) и стерилизации - на месте (SIP) должны быть провалидированы.
12. ПАРОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ НА МЕСТЕ (SIP)
12.1. Общие положения
12.1.1. Стерилизация на месте позволяет стерилизовать паром целую технологическую систему как отдельную единицу, исключая или уменьшая количество необходимых асептических соединений. Примеры: смесительные емкости, линии розлива, передаточные линии, фильтрующие системы, системы приготовления воды для инъекций.
12.1.2. Оборудование, размеры и конфигурация которого не позволяют простерилизовать его в автоклаве, должно подвергаться паровой стерилизации на месте, с подтверждением 6-ти кратного логарифмического уменьшения количества микроорганизмов при использовании наиболее устойчивых к паровой стерилизации биоиндикаторов. Лиофилизаторы также являются примером SIP систем.
При отсутствии автоматизированной системы SIP, необходимо строго соблюдать инструкции при выполнении ручных операций.
12.1.3. Проведение процесса SIP требует точного выполнения ряда процедур удаления воздуха и конденсата, а также определения целостности системы при завершении процесса. Малейшее отклонение от установленных процедур может привести к ошибке, которая может остаться незамеченной.
12.2. Процедуры паровой стерилизации на месте
Следующие меры должны быть приняты при использовании систем SIP:
1) перемещение и удаление отходящего воздуха;
2) постоянный выпуск или слив пара со всех нижних точек для исключения накопления конденсата;
3) строгое соблюдение процедуры SIP;
4) надлежащая проверка целостности системы после процесса;
5) строгое соблюдение режима максимальных спецификации фильтра по температуре, давлению и потоку;
6) исключение обратного давления на фильтрах в процессе стерилизации.
12.3. Пост - стерилизационная целостность системы
12.3.1. Целостность системы должна устанавливаться после стерилизации. В системах SIP этот процесс включает в себя ввод стерильного газа (воздуха или азота) в систему. в то время как вся система находится под положительным давлением пара.
12.3.2. Система должна быть очищена от пара и конденсата и содержаться под небольшим положительным давлением до начала использования.
Введение газа может также служить для высушивания системы перед использованием, что очень важно, если обрабатываемый продукт сухой.
13. МАТЕРИАЛЫ, КОМПОНЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ, ПОСТУПАЮЩИЕ
В АСЕПТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ
13.1. Общие требования
13.1.1. Компоненты, емкости, оборудование и т.д., необходимые в чистой зоне во время проведения асептических операций, должны быть или простерилизованы и поступать в зону через проходные стерилизаторы, встроенные в стену или обрабатываться с помощью процедуры, которая обеспечивает деконтаминацию требуемого уровня.
13.1.2. Использование емкостей, материалов и оборудования, способных генерировать волокна должно быть ограничено в чистых зонах, а при проведении асептических операций, они должны быть полностью удалены,
13.1.3. Компоненты, емкости и аппаратура должны обрабатываться после финальной операции мойки такими способами, чтобы снова их не загрязнить.
13.2. Предстерилизационная бионагрузка
13.2.1. В случае терминально стерилизуемого продукта его микробиологическая контаминация должна быть минимальной перед стерилизацией. Необходимо наличие рабочего лимита контаминации непосредственно перед стерилизацией который определяет эффективность используемого метода и риск контаминации пирогенами.
13.2.2. Микробиологическая контаминация исходных материалов должна быть минимальной. Биологическая нагрузка должна проверяться перед стерилизацией. Содержание микробов, их характеристики, сопротивляемость стерилизации должны периодически определяться для бионагрузки на компонентах и оборудовании, поступающих в АПЗ.
13.2.3. Все растворы, в особенности разливаемые в емкости большого объема должны проходить через стерилизующие фильтры непосредственно перед их розливом.
13.3. Производственные газы
13.3.1. Сжатый воздух должен быть сухим и свободным от масел.
13.3.2. Все сжатые газы, контактирующие с продуктом, емкостями, крышками или с поверхностями, соприкасающимися с продуктом должны быть подвергнуты стерилизующей фильтрации.
13.4. Продолжительность процесса
13.4.1. Временной интервал между мойкой и сушкой и стерилизацией компонентов, емкостей и оборудования, так же, как и между их стерилизацией и использованием должен быть как можно короче, определяться жестким лимитом и строгими условиями хранения.
13.4.2. Промежуток времени от начала приготовления раствора до его стерилизации или стерилизующей фильтрации через удаляющие бактерии фильтры должен быть минимально коротким. Для каждого продукта этот промежуток времени устанавливается в зависимости от длительности процесса сведения всех его компонентов.
Условия и методы хранения также должны быть четко определены.
14. СТЕРИЛИЗАЦИЯ
14.1. Общие требования
14.1.1. Каждый из процессов, используемых для стерилизации компонентов или оборудования, используемого в асептической зоне, должен быть провалидирован независимо.
Особое внимание должно уделяться тем методам, которые не описаны в качестве стандартных.
14.1.2. Везде, где это возможно и практично, предпочтителен выбор тепловой стерилизации.
В любом случае стерилизационный процесс должен проводиться в соответствии с производственным регламентом.
14.1.3. Процесс стерилизации не должен ухудшать качества продукта, и его эффективность в достижении желаемых результатов стерилизации должна быть гарантирована в любой точке каждого типа стерилизуемого материала.
14.1.4. Для эффективности стерилизации весь материал следует соответственно рассортировать, упаковать и разместить в стерилизационной камере.
Гарантия полноты процесса обеспечивается как предварительной валидацией, так и текущим контролем.
14.1.5. Биоиндикаторы рассматриваются только в качестве дополнительного метода мониторинга процесса стерилизации. В случае их использования, должны быть предприняты жесткие меры, предотвращающие возможность переноса микробных контаминантов с индикаторов.
14.1.6. Простерилизованные и непростерилизованные материалы должны быть четко разделены. Каждая тележка, поддон или другой держатель продуктов или компонентов должен быть четко промаркирован с указанием названия материала, номера партии, даты стерилизации и маркером, указывающим на прохождение стерилизации.
Для подтверждения факта стерилизации дополнительно используют оценивающие тесты - индикаторные пленки, химические тесты в капсулах. Они могут указывать, что данная партия продукта или материала прошла стерилизацию, но не гарантируют ее полной эффективности.
14.2. Тепловая стерилизация
14.2.1. Каждый цикл тепловой стерилизации должен сопровождаться записью данных зависимости температуры от времени с помощью соответствующей аппаратуры, имеющей подходящую точность.
Запись температуры должна производиться с датчика, расположенного в самой холодной части груза или загруженной камеры. Эта точка определяется в процессе валидации.
Предпочтительно дублировать измерения в данной точке вторым независимым датчиком, расположенном в том же месте. Соответствующая запись является частью протокола производства серии.
Используемые химические или биологические индикаторы не могут заменять физический контроль с помощью температурных датчиков (термопар).
14.2.2. Необходимо строго выдерживать установленное для каждого типа загрузки время для достижения требуемой температуры в каждой точке стерилизуемого материала перед началом измерения длительности цикла стерилизации.
14.2.3. После высокотемпературной фазы цикла стерилизации, должны быть приняты меры, предупреждающие контаминацию загрузки в период охлаждения.
Любая жидкость или газ, используемые для охлаждения камеры стерилизатора и контактирующие с продуктом, должны быть стерильны.
14.3. Паровая стерилизация
14.3.1. В течении процесса паровой стерилизации должны мониторироваться как температура, так и давление. Если на дне камеры стерилизатора имеется слив, то рекомендуется снимать температурные показания в этой точке в течении всего периода стерилизации.
При использовании вакуумной фазы процесса необходимо часто проводить тестирование камеры на утечку.
14.3.2. Стерилизуемые предметы, если они не являются продуктом в закрытых контейнерах, должны быть упакованы в материал, который допускает выпуск воздуха и проницаем для пара, но, в тоже время, предупреждает реконтаминацию после стерилизации.
Все части предметов, подвергающихся стерилизации должны быть в контакте с водой или насыщенным паром требуемой температуры в течение всего установленного периода времени.
14.3.3. Необходимо строго следить за тем, чтобы пар, используемый для стерилизации имел соответствующее качество и не служил источником дополнительной контаминации для продукта или оборудования.
В частности, для стерилизации поступающих в асептические зоны материалов необходимо использовать чистый пар, то есть пар, при конденсации которого образуется вода, соответствующая качеству "воды для инъекций".
Для деконтаминации отходов, использованных контейнеров и одежды при работе с живыми микроорганизмами достаточно использовать обычный пар.
14.4. Сухожаровая стерилизация, депирогенизация
14.4.1. Необходимо иметь данные о пиронагрузке (или содержании эндотоксинов) на (в) компонентах перед их обработкой с помощью процесса депирогенизации.
При использовании метода депирогенизации данные валидации должны демонстрировать способность процесса значительно уменьшать содержание эндотоксинов по сравнению с уровнем их первоначального присутствия в компоненте или продукте.
14.4.2. Используемый процесс должен включать циркуляцию воздуха внутри камеры и поддерживание положительного давления для предотвращения поступления нестерильного воздуха.
Поступающий воздух должен обязательно проходить через фильтры, удаляющие бактерии.
14.4.3. Пластиковые емкости могут быть депирогенизированы путем ополаскивания, высокотемпературной вулканизации, а также при использовании технологии выдува емкости из полимерных гранул непосредственно перед наполнением.
14.4.4. Резиновые пробки могут быть также потенциально освобождены от пирогенов путем многократной мойки и споласкиваются водой для инъекций перед финальной паровой стерилизацией.
14.4.5. Конечное ополаскивание емкостей и крышек должно проводиться только водой для инъекций.
15. ПРОЦЕССЫ ФИЛЬТРАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В
ПРОИЗВОДСТВЕННОМ ПРОЦЕССЕ
15.1. Программа оценки фильтров и фильтрующего оборудования
15.1.1. До валидации и приемки производства должна быть разработана документально закрепленная программа оценки состояния фильтров. Эта программа должна включать:
1) все данные производителя, касающиеся фильтров и их компонентов таких как мембраны, патроны, держатели, корпуса, прокладки, и т.д.);
2) оценку процедур тестирования целостности;
3) оценку совместимости фильтра и продукта;
4) оценку очистки фильтра и удаления частиц.
15.1.2. Фильтры, используемые для удаления бактерий (стерилизующие фильтры), имеющие номинальный размер пор не более 0.22 мкм, должны быть оценены по пропусканию тест - штаммов бактерий или иметь соответствующие свидетельства с указанием всех данных

Медицинское законодательство »