"медицинские иммунобиологические препараты. асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов. методические рекомендации. му-44-116"(утв. департаментом госсанэпиднадзора минздрава рф 19.05.1997)

практике производства МИБП и лекарственных препаратов организуется и работает в соответствии с требованиями стандартов ISO 9001 и ISO 9002. Руководство по выбору приемлемой модели системы приводится в стандарте ISO 9000.
Система должна обеспечивать адекватный контроль над всеми операциями, имеющими отношение к асептическому производству.
Любая модель системы требует в дополнение к регламенту производства препарата наличия письменных инструкций (описания стандартных операционных процедур) для:
1) условий окружающей среды в асептических производственных зонах (АПЗ);
2) уборки и дезинфекции АПЗ;
3) методов и режимов стерилизации продукта, оборудования, емкостей, крышек и т.д.;
4) асептической обработки продукта в полуфабрикате, в том числе и для лиофилизации, асептической кристаллизации, высушивания порошка и т.д.;
5) ввода материалов в асептические производственные зоны или критические производственные зоны;
6) процедур переодевания персонала;
7) текущих контролей и оценок их результатов в процессе производства;
8) тренинга операторов и технического персонала;
9) практики контроля изменений;
10) валидации.
4. ПЕРСОНАЛ
4.1. Общие положения
4.1.1. Только минимально требуемое количество персонала, имеющего соответствующую квалификацию должно присутствовать в чистых зонах, особенно во время выполнения асептических операций.
Инспекции и контроль желательно проводить с внешней стороны как можно дальше от стерильных зон.
4.1.2. Персонал, работающий с тканями животных или культурами микроорганизмов, отличными от тех, что используются в производственном процессе, не имеет права входить в стерильные зоны без прохождения жестких и точно определенных процедур деконтаминации.
4.1.3. Весь персонал, включая персонал, занятый уборкой и обслуживанием оборудования, работающий в асептических зонах должен проходить регулярное обучение
1) гигиене персонала
2) основам микробиологии
3) правильности процедур переодевания
4) асептическим приемам работы
5) методам корректного производства стерильных продуктов
Весь персонал, включая персонал, занятый уборкой, обслуживанием оборудования, контролем качества, работающий в зонах, в которых производится МИБП, должен пройти дополнительное обучение, касающееся производимого продукта и специфическим методам работы с ним.
4.1.4. Управляющий и контролирующий персонал, имеющий временный доступ в АПЗ должен быть обучен и натренирован в отношении:
1) гигиены персонала
2) основ понимания микробиологии
3) правильности процедур переодевания
4.1.5. Факт и результат обучения должны быть отражены в документах.
4.1.6. Рекомендуется проводить переобучение всего персонала в соответствии с изложенными в соответствующих документах процедурами, как в отношении рабочих функций, так и в отношении элементов системы качества с определенной периодичностью или в случаях, когда это необходимо.
4.1.7. Весь персонал работающий в критических зонах по крайней мере раз в год должен принимать участие в валидационном тесте - розливе питательной среды.
4.1.8. Новый персонал следует допускать к работе в критической производственной зоне только после того, как он примет участие вместе с опытным персоналом по крайней мере в одном розливе питательной среды или в эквивалентных асептических операциях, которые могут быть и учебными.
4.2. Общее состояние здоровья персонала
4.2.1. От персонала необходимо требовать постоянного сообщения о фактах повышенной температуры, повреждений кожи, простудных заболеваний или диареи.
4.2.2. Персонал, имеющий упомянутые отклонения, не допускается к работе в критических производственных зонах, но может быть в определенных случаях допущен к работе в других зонах.
4.2.3. Необходимо периодически проводить тщательный медосмотр всего персонала, связанного с асептическим процессом. Факт и результат медицинского обследования должен быть отражен в соответствующих документах.
4.3. Переодевание
Рекомендации к переодеванию излагаются в разделе 8 данного документа и в Приложении 2.
4.3.1. Работники должны быть обучены соответствующим процедурам переодевания для минимизации контаминации АПЗ, вносимой персоналом и для полной защиты персонала в случае работы с токсичными веществами или патогенными микроорганизмами.
4.3.2. Эффективность обучения процедурам переодевания должна быть проверена и входит в оценку тренинга персонала.
4.4. Общий мониторинг персонала
4.4.1. Следует производить постоянный микробиологический мониторинг обученного и допущенного к работе в АПЗ персонала.
Оператор, влияющий на асептический процесс, особенно при ручных или полуавтоматических операциях должен быть проверен на микробную контаминацию рук в перчатках и одежды на предплечьях в соответствии с утвержденными процедурами.
4.4.2. Результаты программы мониторинга должны использоваться для выявления отклонений и оценки необходимости переобучения
5. ОСОБЕННОСТИ ПРОЕКТИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВ
5.1 Расположение асептических зон
5.1.1. Расположение асептических зон по отношению к другим зонам производственного здания должно быть тщательно продумано и обосновано в проектной документации.
5.1.2. Зоны асептического производства должны быть расположены вне зон с интенсивным движением (материалов, оборудования и персонала) и надежно от них отделены.
5.2. Особенности проектирования
При проектировании АПЗ необходимо учитывать следующие особенности планировочных и конструктивных решений:
5.2.1. Типы стеновых поверхностей и покрытий пола выбираются в соответствии с легкостью их очистки и устойчивостью к химическим дезинфицирующим веществам.
5.2.2. Все открытые поверхности должны быть гладкими, влагостойкими, непроницаемыми и неломкими для минимизации выделения и накопления частиц или микроорганизмов.
5.2.3. Монтаж трубопроводов, воздуховодов и т.п. должен быть проведен таким образом, чтобы избежать образования труднодоступных для уборки мест.
5.2.4. Для уменьшения накопления пыли и упрощения процедур уборки и дезинфекции необходимо наличие в помещении минимума выступающих частей, полок, шкафов и оборудования. Горизонтальные поверхности, которые могут накапливать осаждаемые частицы или возмущать воздушный поток, должны иметь наклон.
5.2.5. Двери должны быть тщательно сконструированы во избежание углублений, которые не могут быть тщательно вымыты. По данной причине нежелательно использование скользящих дверей.
5.2.6. Фальш - потолок должен быть хорошо изолирован для предотвращения проникновения пыли из надпотолочного пространства.
5.2.7. Необходимо избегать там, где это возможно, установки раковин или сливных отверстий в зонах, в которых производятся асептические операции.
Если избежать установления таковых не удается, их расположение и конструкция должны быть такими, чтобы риск микробной контаминации был минимален. Необходимо наличие эффективных, легко моющихся трапов и воздушных разрывов для предотвращения обратного поступления сточных вод.
Любой канал в полу должен быть открытым, мелким, легко моющимся и соединяться с канализацией вне зоны таким способом, чтобы максимально уменьшить возможность роста микроорганизмов.
5.2.8. Комнаты для переодевания должны проектироваться в виде воздушных шлюзов и использоваться для разделения стадий переодевания, а следовательно, для минимизиции загрязнения защитной одежды микробными и механическими частицами. Они должны эффективно снабжаться профильтрованным воздухом.
Комнаты для переодевания должны иметь положительный перепад давления по отношению к примыкающему коридору и отрицательный перепад по отношению к производственной зоне.
5.2.9. Раковины для мытья рук и душевые установки могут устанавливаться только в комнатах для переодевания.
5.2.10. Следует отделять комнаты для переодевания персонала от АПЗ с помощью воздушных шлюзов.
5.2.11. Воздушные шлюзы должны быть оборудованы устройствами блокировки дверей для предотвращения ситуации одновременного открытия дверей шлюза.
5.2.12. Подготовительные зоны должны отделяться от АПЗ воздушным шлюзом или передаточными окнами для материалов и оборудования.
5.2.13. Необходимо использование соответствующих данному продукту и процессу перепадов давления.
Подача профильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления между зоной, в которой производятся асептические операции, и соседними зонами в течение всего рабочего процесса.
Особое внимание должно уделяться защите критических зон, в которых открытый продукт или емкости контактируют с окружающей средой.
Разнообразные рекомендации по поводу воздухоподачи и разности давлений могут нуждаться в модификации при необходимости обработки некоторых материалов, например: патогенных, высокотоксичных, радиоактивных, вирусных материалов или живых бактериальных культур. Для некоторых операций необходима деконтаминация и соответствующая обработка воздуха, покидающего рабочую зону.
5.2.14. Контроль температуры и относительной влажности, если необходимо, должен проводиться с определенной точностью, и, по возможности, при непрерывном мониторинге.
5.2.15. Следует минимизировать количество промежуточно хранимых в чистых производственных зонах материалов до количества, необходимого для работы в одну смену, соответственно зоны для хранения должны иметь минимальную площадь.
5.3. Дополнительные требования к помещениям при производстве МИБП
5.3.1. Существование риска перекрестной контаминации между МИБП, особенно на тех стадиях производственного процесса, когда используются живые микроорганизмы, может требовать дополнительных мер по отношению к помещениям и оборудованию, таких как: использование отдельных помещений и оборудования, производство на групповой основе и использование закрытых систем (изоляторов).
5.3.2. Стадии технологического процесса, выполняемые после сбора культуры могут проводиться совместно в одной и той же производственной зоне, но лишь при условии, что приняты адекватные меры для предотвращения перекрестной контаминации.
Для убитых вакцин и анатоксинов такая параллельная обработка может быть выполнена только после инактивации культуры или токсинов.
5.3.3. Зоны с положительным избыточным давлением должны использоваться для производства стерильного продукта. Однако для специфических зон, в которых имеется открытый патогенный продукт, во избежание его распространения, необходим отрицательный перепад давления.
Зоны с пониженным давлением или защитные боксы, в которых производится асептическая обработка патогенных продуктов должны быть окружены стерильной зоной, находящейся под положительным давлением.
5.3.4. Установки фильтрации воздуха должны быть специфицированы для соответствующих производственных зон.
Не допустима рециркуляция воздуха из зон, в которых производится работа с патогенными организмами.
5.3.5. Из-за вариабельности биопродуктов и биопроцессов, некоторые добавки или ингредиенты должны отмеряться или взвешиваться в течение производственного процесса (например, буферные растворы). В этих случаях, небольшие запасы таких субстанций могут храниться в производственной зоне.
5.3.6. В определенных случаях при работе с живыми микроорганизмами необходимо использовать разные помещения для входа и выхода из стерильной зоны.
5.4. Обзор проекта производства
Общий обзор проекта производства следует выполнять в виде документа, демонстрирующего соответствие проекта регламенту производства.
Это требование может распространяться и на существующие производства.
5.5. Потоки движения персонала, продукта, материальный поток
Асептические производства должны проектироваться с соблюдением однонаправленности движения компонентов, материалов и персонала для того чтобы
1) поддерживать требуемое микробиологическое качество критических производственных зон;
2) минимизировать доступ загрязнений в АПЗ из внешних зон и гарантировать, что любое загрязнение будет задержано и не достигнет критической зоны;
3) предотвратить смешивание чистых и загрязненных материалов или компонентов.
5.5.1. Наиболее характерными ошибками при проектировании потоков являются:
1) пересечение чистых и загрязненных (необработанных) материалов;
2) отсутствие воздушных шлюзов и передаточных окон;
3) использование производственных зон как коридоров для передвижения персонала;
4) перекрестная контаминация из-за неадекватной конструкции системы воздухоподготовки;
5.5.2. При работе с живыми микроорганизмами по окончании рабочей смены все использованные материалы, детали оборудования, контейнеры и одежда удаляются из производственной зоны через деконтаминирующий автоклав.
Сбором и обработкой отходов занимается специально выделенный персонал, не имеющий доступа в асептическую производственную зону.
6. АСЕПТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ЗОНЫ (АПЗ)
6.1.1. Асептические производственные зоны (АПЗ) являются зоны с контролируемой окружающей средой, где содержание живых и механических частиц ограничено определенными уровнями (классами чистоты). Данные параметры окружающей среды поддерживаются на заданном уровне с помощью систем проектно - инженерного обеспечения и контроля.
6.1.2. Доступ в АПЗ строго ограничен и разрешен только для персонала, имеющего соответствующую квалификацию (см. п.4.1.).
6.1.3. Для предотвращения проникновения загрязнений из смежных зон в АПЗ необходимо поддерживать достаточную кратность воздухообмена и избыточное давление по отношению к другим соседним зонам, (см. Приложение 1).
6.1.4. Асептические производственные зоны обычно состоят из зон, которые требуют разделения и контроля. Каждая такая зона требует соответствующей степени качества воздуха, которая зависит от природы выполняемой в ней операции. Особенно важными для качества продукта являются критические производственные зоны.
6.2. Критические производственные зоны
6.2.1. Критическими производственными зонами являются локальные зоны асептического производства, в которых непосредственно производятся асептические манипуляции: асептические соединения, наполнение, операции закрытия и укупорки емкостей, а также зоны передвижения или хранения открытого продукта или стерильных материалов.
6.2.2. Критические производственные зоны должны быть точно определены, уровень содержания живых и механических частиц в данных зонах должен быть строго документирован.
6.2.3. Критические производственные зоны должны содержать менее 3500 частиц размером (0,5 мкм в 1 куб. м воздуха при работающем оборудовании и при присутствии персонала (см. Таблицу Приложения 1 и Таблицу 1 Методических указаний МУ 3.3.2.056-96 "Определение класса чистоты производственных

Медицинское законодательство »