"медицинские иммунобиологические препараты. асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов. методические рекомендации. му-44-116"(утв. департаментом госсанэпиднадзора минздрава рф 19.05.1997)

ГОСУДАРСТВЕННАЯ СИСТЕМА САНИТАРНО - ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО
НОРМИРОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МЕДИЦИНСКИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ
ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
МУ-44-116
1. РАЗРАБОТАНО: Государственным научно - исследовательским институтом стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасовича (Н.В. Медуницын, Т.А. Бектимиров, Т.Е. Елизарова); Проектно - строительным предприятием "Чистый воздух" (М.Е. Барабанова, А.П. Коротовских).
2. УТВЕРЖДЕНО и ВВЕДЕНО В ДЕЙСТВИЕ начальником Департамента государственного санитарно - эпидемиологического надзора Минздрава России от 19 мая 1997 г.
3. ВВЕДЕНО впервые.
ВВЕДЕНИЕ
Методические рекомендации "Асептическое производство медицинских иммунобиологических препаратов" являются приложением к Санитарным Правилам СП 3.3.2.015-94 "Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества. Good Manufacturing Practice.", утвержденным постановлением Госкомсанэпиднадзора России от 12.08.94г. N 8.
СП 3.3.2.015-94 утратили силу с 25 июня 2003 года в связи с изданием Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 18.04.2003 N 61. Действующие СП 3.3.2.1288-03 утвержденные Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 18.04.2003 N 60. Данный документ предназначен прежде всего для производителей, работающих с продуктами, производимыми в асептических условиях, однако, содержит также некоторые рекомендации по производству терминально стерилизуемых препаратов.
Документ содержит рекомендации по проведению асептических операций, по программам и процедурам валидации, контролю асептически приготовляемых лекарственных продуктов (производство водных растворов, порошков и лиофилизированных препаратов и др.) в традиционных чистых помещениях.
1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Стерильные медицинские иммунобиологические препараты (МИБП) должны производиться с использованием провалидированных (аттестованных) методов, гарантирующих соответствующее качество.
Если продукт подвергается терминальной стерилизации, то он стерилизуется в закрытых емкостях (ампулах, флаконах и т.п.), обычно применяются паровая стерилизация или облучение. При использовании такой технологии операция наполнения емкостей продуктом проводится в среде высокого качества для того, чтобы минимизировать содержание микробных частиц в продукте перед стерилизацией.
Когда продукт должен быть стерильным, но не может быть подвергнут терминальной стерилизации, альтернативным вариантом производства является асептический производственный процесс. Именно к таким продуктам относится большинство медицинских иммунобиологических препаратов. Существует две совершенно четкие ситуации, при которых используется асептический метод производства:
а) асептическое приготовление и розлив жидких МИБП;
б) асептическая обработка, перемещение и расфасовка твердых продуктов, которые не подвергаются терминальной стерилизации.
Асептическое производство и асептические технологии требуют предварительной стерилизации всех составляющих продукта и компонентов, вступающих в прямой контакт с асептически производимым продуктом, а так же гарантии стерильности исходного сырья.
Продукт обрабатывается в производственной среде, в которой уровень содержания микробных и механических частиц установлен на определенном низком уровне, а вмешательство человека в производственный процесс минимизировано.
Общие требования к окружающей среде при производстве стерильных лекарственных продуктов, основанные на международных правилах GMP приведены в Приложении 1.
Асептическое производство является очень точным и требующим постоянного контроля процессом. Производители должны использовать провалидированные системы, адекватно обученный персонал, строго контролируемую окружающую среду, хорошо документированные стандартные операции, гарантирующие стерильность конечного продукта.
В то время как терминальная стерилизация имеет количественно определенный уровень микробиологической инактивации данного продукта, уровень стерильности продукта при его асептическом производстве может только подразумеваться и определяется всеми факторами, связанными с процессом: помещением, оборудованием и персоналом.
Основными элементами на которые следует обращать особое внимание при асептическом производстве являются:
1. Подготовка персонала;
2. Планировочные решения, применяемые конструкции и материалы для зданий и участков;
3. Программы мониторинга содержания механических и живых частиц в окружающей среде;
4. Валидация производственных процессов, в том числе стерилизации, санитарной обработки производственных помещений, процесса розлива и лиофилизации;
5. Системы подготовки воды, пара, воздуха и других технологических газов;
6. Соответствие процесса производства установленному регламенту производства для данного МИБП;
7. Контроль соответствия качества МИБП установленным требованиям, разрешение к применению или отбраковка.
Производство медицинских иммунобиологических препаратов специфично в силу природы продуктов и процессов. Производство, контроль и использование МИБП требуют особого подхода.
В отличие от обычных лекарственных препаратов, которые производятся химическими и физическими методами, обладающими высокой степенью повторяемости, производство МИБП включает в себя биопроцессы и биоматериалы, например, культивирование клеток или экстракция материалов из живых организмов. Такие процессы могут обладать сильной изменчивостью из-за изменчивости самой природы биопродуктов. Кроме того, материалы, используемые в процессе культивирования служат в то же время прекрасной средой для роста микробных контаминантов.
Контроль качества МИБП основывается на биологических анализах, которые обладают значительно большей вариабельностью, чем аналитические физико - химические методы. Производство МИБП требует подтверждающего контроля в ходе технологического процесса, гарантирующего обработку продукта в соответствии с установленными требованиями и получение конечного продукта МИБП требуемого уровня качества.
Следовательно, производство и контроль биологических медицинских продуктов требуют особого подхода.
2. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В данных рекомендациях применяются следующие определения:
2.1. асептическое наполнение: часть асептического процесса при котором стерильный продукт разливается и упаковывается с использованием стерильных емкостей и крышек в критических производственных зонах.
2.2. асептическое производство: включает все операции приготовления МИБП, в том числе и асептическое наполнение емкостей продуктом в контролируемых условиях среды, где воздухоподача, материалы, оборудование и персонал соответствующим образом контролируются на приемлемые уровни микробной контаминации и контаминации механическими частицами.
2.3. асептические производственные зоны (АПЗ): контролируемая среда, состоящая из нескольких зон, в которых воздухоподача, материалы, оборудование и персонал контролируется на приемлемые уровни микробной контаминации и контаминации механическими частицами.
2.4. Биологическая нагрузка: общее количество живых микроорганизмов снаружи или внутри емкости или в самом продукте перед процессом стерилизации.
2.5. Биологический индикатор: определенные термостабильные штаммы микроорганизмов с известной сопротивляемостью стерилизации, которые используются для контроля качества или валидации процесса стерилизации. Микроорганизмы часто используются в специальном контейнере или на подложке.
2.6. Валидация (аттестация): документированные процедуры установления факта, что процесс будет обрабатывать продукт полностью в соответствии с установленными требованиями НТД.
Под валидацией подразумевается полный процесс, состоящий из оценки, проверки производственных спецификаций и исполнительной квалификации.
2.7. Газовый фильтр: пористый материал, расположенный в газопроводах для удаления механических и живых частиц из газовых потоков, прямо или косвенно контактирующих с продуктом.
2.8. Значение D: время необходимое при данной температуре для уменьшения количества микроорганизмов на 1 порядок по десятичной логарифмической шкале или на 90%.
2.9. Тип емкости: обозначает емкости одной конструкции, которые могут иметь разные размеры (ампулы, флаконы, шприцы и т.д.).
2.10. Критические поверхности: поверхности в критической производственной зоне, близко примыкающие к зоне непосредственного выполнения асептической операции.
2.11. Критические производственные зоны: локальные зоны асептического производства, в которых производятся непосредственно асептические манипуляции по приготовлению продукта, асептический монтаж оборудования, операции наполнения и укупорки.
2.12. Линия асептического наполнения: производственная структура в которой емкости для продукта асептически наполняются последовательным методом, т.е. линейно.
2.13. Мойка на месте (Cleaning In Place, CIP): операция мойки оборудования без его демонтажа, выполняемая по полному циклу в соответствии с письменной инструкцией.
2.14. Направленный (ламинарный) воздушный поток: воздушный поток, протекающий за один проход через чистую комнату или чистую зону в одном направлении, как правило, параллельными струями.
2.15. Некритические производственные зоны: производственные зоны которые являются менее критическими, так как в них продукт не подвергается прямому воздействию среды в такой же степени, как в критических производственных зонах.
Эти зоны включают зоны перевозки и хранения простерилизованных компонентов, емкостей, полуфабрикатов в закрытых сосудах; зоны выгрузки автоклавов и производственные помещения из которых возможен доступ в критические зоны.
2.16. Ненаправленный (турбулентный) воздушный поток: воздушный поток, который не соответствует определению направленного воздушного потока вследствие многократности прохода через чистую комнату (зону) или из-за непараллельности струй.
2.17. Нестерильные поддерживающие зоны: зоны с контролируемой средой, не входящие в асептические производственные зоны и не являющиеся частью критических и других производственных зон.
К ним относятся зоны проведения вспомогательных операций, например, зоны взвешивания материалов или зоны загрузки на стерилизацию.
2.18. Однонаправленный поток: воздушный поток, имеющий одно общее направление, который может иметь, а может и не иметь однородные скорости воздушного потока вдоль параллельных линий потока.
2.19. Окружающая флора (выделенная флора): микроорганизмы связанные с производственной средой.
2.20. Окуривание: процесс деконтаминации, проводимый с помощью генерирования аэрозоля или паров из жидкого дезинфицирующего вещества.
2.21. Паровая стерилизация на месте (Steam In Place, SIP): операция стерилизации оборудования без его демонтажа, выполняемая по полному циклу в соответствии с письменной инструкцией.
2.22. Поверхности, контактирующие с продуктом: поверхности, находящиеся в контакте со стерильными продуктами, емкостями или крышками.
2.23. Производственная документация серии: производственная документация, которая подтверждает производство серии или партии МИБП в соответствии с определенным производственным регламентом для данного продукта и в соответствии с требованиями гарантии качества.
2.24. Программа контроля среды: документально определенная программа, которая описывает правила текущего мониторинга среды производственной зоны на содержание механических и живых частиц и включает в себя план мероприятий при превышении результатов контроля уровня действия.
2.25. Рабочая смена: определенный период работы или производственного процесса с продолжительностью обычно менее 12 часов, с утвержденным штатом персонала
2.26. Розлив питательной среды: метод контроля асептического процесса розлива, где вместо продукта используется питательная среда для выявления возможной контаминации отдельных емкостей, прошедших всю технологическую цепь.
2.27. Стерильный: заявленный как свободный от живых микроорганизмов. На практике с абсолютной уверенностью нельзя утверждать об отсутствии микроорганизмов.
2.28. Тест целостности фильтров: тест для определения функциональной пригодности фильтрующей системы.
2.29. Тесты DOP: горячий DOP тест - проверка эффективности НЕРА фильтра с помощью термо - генерированного монодисперсного аэрозоля диоктилфталата (размер частиц 0,3 мкм) на специальном стенде; холодный DOP тест - сканирование поверхности фильтра с целью обнаружения утечек с помощью полидисперсного аэрозоля диоктилфталата (размеры частиц от 0,1 мкм до 3 мкм), генерируемого при комнатной температуре.
2.30. Терминальная стерилизация: процесс при котором продукт стерилизуется в своей конечной емкости и который допускает измерение и количественную оценку инактивации микроорганизмов.
2.31. Уровень действия при мониторинге окружающей среды: установленный критический уровень содержания микробов или механических частиц, требующий немедленного вмешательства и корректирующих действий в случае его превышения.
2.32. Уровень действия при розливе питательной среды: установленные критические уровни или число положительных результатов для емкостей со средой, требующие исследования причин и определенных корректирующих действий.
2.33. Уровень тревоги при мониторинге окружающей среды: установленный докритический уровень содержания микробов или механических частиц, дающий раннее предупреждение о потенциальном отклонении от нормальных рабочих условий производства, не требующий немедленного вмешательства и исправляющих действий, но являющийся поводом для дополнительных исследований.
2.34. Уровень тревоги при розливе питательной среды: установленные докритические уровни или число положительных результатов для емкостей со средой, требующих исследования причин, но не обязательно требующих установленных корректирующих действий.
2.35. Фильтр для стерилизации продукта: пористые материалы с номинальным размером пор (0,22 мкм), способные задерживать определенное количество микроорганизмов при определенных тестах в определенных условиях.
2.36. НЕРА (High Efficiency Particulate Air filter) - фильтр: задерживающая структура для удаления определенной части аэрозольных частиц определенного размера. Такие фильтры используются в системах воздухоподготовки для асептических производственных зон.
2.37. Чистая зона: заданное пространство, концентрация частиц в воздушной среде которой поддерживается в установленных пределах.
2.38. Чистая комната: комната, концентрация частиц в воздушной среде которой поддерживается в установленных пределах.
3. СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ КАЧЕСТВОМ
Система управления качеством в мировой

Медицинское законодательство »